Пазопаниб для лечения лейомиосаркомы матки

Критерии включения:

• Рецидивирующая или персистирующая лейомиосаркома матки.
• измеримое заболевание.
• У пациентов должно быть по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как это определено RECIST версии 1.1 (раздел 8.1).
• Пациенты не должны иметь право на участие в протоколе GOG с более высоким приоритетом, если таковой существует. Как правило, это относится к любому активному протоколу GOG Phase III.
• Статус производительности GOG 0, 1 или 2.
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей назначения антибиотиков (за исключением неосложненной ИМП).
• Любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль, должна быть прекращена как минимум за неделю до постановки на учет. Гормональная терапия не считается предшествующей схемой лечения (как цитотоксической, так и нецитотоксической).
• Любая другая предшествующая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию и иммунологические препараты, должна быть прекращена как минимум за три недели до регистрации.
• Любая предыдущая лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до регистрации.
• Должно пройти не менее 4 недель после того, как пациентка перенесла какую-либо серьезную операцию (например, гистерэктомию, резекцию метастатического узла); установка центрального венозного катетера считается незначительной, а не серьезной, и, таким образом, время от незначительной процедуры до лечения в исследовании может быть короче 4 недель.
• Пациенты должны пройти по крайней мере один предшествующий химиотерапевтический режим для лечения лейомиосаркомы.
• Пациенты могли пройти один дополнительный химиотерапевтический режим для лечения лейомиосаркомы, в общей сложности две предшествующие линии терапии.
• Пациенты НЕ должны получать какие-либо нецитотоксические (биологические или таргетные) препараты в рамках основного лечения или для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания. (Пациенты, которые ранее получали лечение в рамках GOG 0250, рандомизированного исследования гемцитабин-доцетаксел плюс бевацизумаб или плацебо, имеют право на участие, при условии, что пациент, как известно, лечился в группе, содержащей плацебо, и ранее не получал бевацизумаб)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мкл (1,5 x 109/л). Тромбоциты больше или равны 100 000/мкл (100 x 109/л). Гемоглобин больше или равен 9 г/дл. Пациенты могут не подвергаться переливанию крови или переливанию тромбоцитов в течение 7 дней после скрининговой оценки.
• Креатинин меньше или равен 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) или, если >1,5 мг/дл, расчетный клиренс креатинина должен быть больше или равен 30 мл/мин.

• Функция печени:

  • Билирубин меньше или равен 1,5 x ULN (подходят только субъекты с синдромом Жильбера и повышенным уровнем непрямого билирубина).
  • АСТ и АЛТ меньше или равны 2,5 х ВГН, а щелочная фосфатаза меньше или равна 2,5 х ВГН.
  • Субъекты, у которых ОБА билирубин выше ВГН и АСТ/АЛТ выше ВГН, не подходят. (В частности, если билирубин больше 1 х ВГН, но меньше или равен 1,5 х ВГН, ТОГДА АСТ и АЛТ должны быть меньше или равны ВГН, чтобы пациент соответствовал критериям. Если АСТ и/или АЛТ больше, чем 1 х ВГН, но меньше или равно 2,5 х ВГН, ТОГДА билирубин должен быть меньше или равен ВГН, чтобы пациент соответствовал критериям.)
• Отношение белка к креатинину в моче (UPCR) должно быть менее 1 (или белка в моче менее 1 г/24 часа). - Параметры свертывания крови: PT, при котором международное нормализованное отношение (МНО) меньше или равно 1,2 x ВГН (пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, подходят, если их МНО стабильно и находится в диапазоне МНО, обычно от 2 до 3) и PTT меньше или равно 1,2 x ULN.
• Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
• Пациенты, выполнившие предварительные требования, указанные в разделе 7.0.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование и применять эффективную форму контрацепции.
• Пациенты должны быть старше 18 лет.
• Пациенты должны быть в состоянии принимать и усваивать пероральные препараты.
• Любые сопутствующие препараты, которые связаны с риском удлинения интервала QTc и/или пируэтной тахикардии, должны быть прекращены или заменены препаратами, которые не несут этих рисков, если это возможно. Пациенты, которые должны принимать лекарства с риском возможного риска Torsades de Pointes, должны тщательно наблюдаться на предмет симптомов удлинения интервала QTc, таких как обмороки. См. Приложение III для списка сопутствующих препаратов, связанных с QTc и пируэтной желудочковой тахикардией.

Пациенты с личным или семейным анамнезом врожденного синдрома удлиненного интервала QTc НЕ подходят.

• Ингибиторы CYP3A4: сильные ингибиторы CYP3A4 запрещены. Грейпфрутовый сок также является ингибитором CYP450, и его не следует принимать вместе с пазопанибом.
• Индукторы CYP3A4: сильные индукторы CYP3A4 запрещены.
• Субстраты CYP: не рекомендуется одновременное применение препаратов с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются CYP3A4, CYP2D6 или CYP2C8.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия пазопанибом.
• Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями, за исключением немеланомного рака кожи и других специфических злокачественных новообразований, указанных в разделах 3.23 и 3.24, исключаются, если имеются какие-либо признаки других злокачественных новообразований в течение последних трех лет. Пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано этой протокольной терапией.
• Исключаются пациенты, которые ранее получали лучевую терапию любой части брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения лейомиосаркомы матки в течение последних трех лет. Допускается предварительное облучение при локализованном раке молочной железы, головы и шеи или кожи при условии, что оно было проведено более чем за три года до регистрации, и у пациента не было рецидива или метастатического заболевания.
• Исключаются пациенты, которые ранее получали химиотерапию по поводу любой опухоли брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения лейомиосаркомы матки в течение последних трех лет. Пациенты могли пройти предшествующую адъювантную химиотерапию по поводу локализованного рака молочной железы, при условии, что она была завершена более чем за три года до регистрации, и что у пациента не было рецидива или метастатического заболевания.
• Пациент проходил лечение исследуемым агентом или устройством в течение 30 дней после включения в исследование.
• Известно, что у пациента в анамнезе активный гепатит B или C.
• Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это включает в себя:
• Пациенты должны иметь артериальное давление (АД) не выше 140 мм рт. ст. (систолическое) и 90 мм рт. ст. (диастолическое). (Примечание: начало приема антигипертензивных препаратов разрешено до включения в исследование. Между началом приема антигипертензивных препаратов и измерением АД должно пройти не менее 24 часов. В это время АД следует измерить 3 раза с интервалом примерно в 2 минуты, 3 значения следует усреднить. Это среднее или среднее АД должно быть меньше 140/90 мм рт.ст.
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, или ангиопластика сердца, или стентирование сердца, или операция аортокоронарного шунтирования, или симптоматическое заболевание периферических сосудов в течение 6 месяцев после начала терапии пазопанибом.
• Застойная сердечная недостаточность класса II или более высокой тяжести Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение II).
• Женщины, ранее получавшие антрациклин (например, доксорубицин и/или липосомальный доксорубицин) и у которых фракция выброса меньше установленного нижнего предела нормы, будут исключены из исследования. Пациенты с предшествующим пожизненным воздействием доксорубицина (или липосомального доксорубицина) более 300 мг/м2 НЕ подходят.
• Заболевание периферических сосудов степени 2 или выше по CTCAE.
• История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС, инсульт), транзиторной ишемической атаки (ТИА) или субарахноидального кровоизлияния в течение шести месяцев после начала терапии пазопанибом.
• Женщины с исходным QTc> 480 миллисекунд.
• История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку или легочную эмболию, в течение последних 6 месяцев. (Примечание: субъекты с недавним только ТГВ (без ТЭЛА), которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее шести недель, имеют право).
• Пациент с артериальным тромбозом в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты с историей или доказательствами при физикальном обследовании заболеваний ЦНС, включая первичную опухоль головного мозга, судороги, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией, или любые метастазы в головной мозг.
• Активное кровотечение или патологические состояния, связанные с высоким риском кровотечения, такие как известное нарушение свертываемости крови, коагулопатия или опухоль, поражающая крупные сосуды.
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости. Это включает наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала терапии пазопанибом. Пациенты с основными поражениями, вызвавшими свищ или перфорацию в прошлом, которые не были исправлены.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными пазопанибу по химическому или биологическому составу.
• ВИЧ-позитивные субъекты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пазопанибом. Кроме того, эти субъекты подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены на субъектах, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью. Пациентам в период лактации следует прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Пациенты с любым состоянием, которое может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения или перфорации желудочно-кишечного тракта, включая, помимо прочего:

  • активная язвенная болезнь
  • известные внутрипросветные метастатические поражения желудочно-кишечного тракта с риском кровотечения (допускаются метастатические поражения серозной оболочки желудочно-кишечного тракта)
  • воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
  • Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Кровохарканье более 2,5 мл (1/2 чайной ложки) в анамнезе в течение 8 недель до первой дозы пазопаниба.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Серьезное хирургическое вмешательство или травма в течение 28 дней до введения первой дозы пазопаниба. (такие процедуры, как установка катетера или размещение устройства центрального венозного доступа, не считаются серьезной операцией)
• Пациенты с известными эндобронхиальными поражениями и/или поражениями, инфильтрирующими крупные легочные сосуды, которые повышают риск легочного кровотечения. (Обратите внимание, что допустимо наличие опухоли, которая касается, но не инфильтрирует; исключается крупное протрузивное эндобронхиальное поражение в главных или долевых бронхах; исключается образование, обширно инфильтрирующее главные или долевые бронхи)
• Пациенты, которые не желают или не могут прекратить прием запрещенных препаратов как минимум за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение всего периода исследования (см. ПРИЛОЖЕНИЕ III относительно сопутствующих препаратов в разделе «Запрещенные препараты»).