Pazopanib for behandling av uterin leiomyosarkom

Inklusjonskriterier:

• Tilbakevendende eller vedvarende leiomyosarkom i livmoren.
• målbar sykdom.
• Pasienter må ha minst én "mållesjon" som skal brukes til å vurdere respons på denne protokollen som definert av RECIST versjon 1.1 (avsnitt 8.1).
• Pasienter må ikke være kvalifisert for en høyere prioritet GOG-protokoll, hvis en finnes. Generelt vil dette referere til enhver aktiv GOG fase III-protokoll.
• GOG ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• Pasienter bør være fri for aktiv infeksjon som krever antibiotika (med unntak av ukomplisert UVI).
• Eventuell hormonbehandling rettet mot den ondartede svulsten må seponeres minst en uke før registrering. Hormonbehandling vil ikke telle som et tidligere regime (enten cytotoksisk eller ikke-cytotoksisk).
• All annen tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert kjemoterapi og immunologiske midler, må seponeres minst tre uker før registrering.
• Eventuell tidligere strålebehandling må fullføres minst 2 uker før registrering.
• Minst 4 uker må ha gått siden pasienten gjennomgikk en større operasjon (for eksempel hysterektomi, reseksjon av en metastatisk knute); plassering av et sentralt venekateter regnes som mindre, ikke større og dermed kan tiden fra et mindre inngrep til behandling på studie være kortere enn 4 uker.
• Pasienter må ha hatt minst ett tidligere kjemoterapeutisk regime for behandling av leiomyosarkom.
• Pasienter kan ha hatt ett ekstra kjemoterapeutisk regime for behandling av leiomyosarkom, for totalt to tidligere behandlingslinjer.
• Pasienter må IKKE ha mottatt noen ikke-cytotoksiske (biologiske eller målrettede) midler som en del av sin primære behandling eller for behandling av tilbakevendende eller vedvarende sykdom. (Pasienter som tidligere ble behandlet med GOG 0250, en randomisert studie med gemcitabin-docetaxel pluss bevacizumab eller placebo, er kvalifisert, forutsatt at pasienten er kjent for å ha blitt behandlet på den placeboholdige armen og ikke har mottatt bevacizumab tidligere)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mcl (1,5 x 109/L). Blodplater større enn eller lik 100 000/mcl (100 x 109/L). Hemoglobin større enn eller lik 9 g/dL. Pasienter kan ikke ha hatt blodtransfusjon eller blodplatetransfusjon innen 7 dager etter screeningvurdering.
• Kreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL (133 umol/L) eller, hvis >1,5 mg/dl, må beregnet kreatininclearance være større enn eller lik 30 mL/min.

• Leverfunksjon:

  • Bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x ULN (kun personer med Gilberts syndrom og forhøyede indirekte bilirubin er kvalifisert).
  • AST og ALT mindre enn eller lik 2,5 x ULN og alkalisk fosfatase mindre enn eller lik 2,5 x ULN.
  • Personer som har BÅDE bilirubin høyere enn ULN og ASAT/ALT høyere enn ULN er ikke kvalifisert. (Spesifikt, hvis bilirubin er større enn 1 x ULN, men mindre enn eller lik 1,5 x ULN, MÅ ASAT og ALAT være mindre enn eller lik ULN for at pasienten skal være kvalifisert. Hvis AST og/eller ALAT er større enn 1 x ULN, men mindre enn eller lik 2,5 x ULN, MÅ bilirubinet være mindre enn eller lik ULN for at pasienten skal være kvalifisert.)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) må være mindre enn 1 (eller urinprotein mindre enn 1 g/24 timer). -Blodkoagulasjonsparametere: PT slik at internasjonalt normalisert forhold (INR) er mindre enn eller lik 1,2 x ULN (pasienter på antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert hvis deres INR er stabil, og INR i området, vanligvis mellom 2 og 3) og en PTT mindre enn eller lik 1,2 x ULN.
• Pasienter må ha signert et godkjent informert samtykke og autorisasjon som tillater utlevering av personlig helseinformasjon.
• Pasienter som har oppfylt pre-entry-kravene spesifisert i pkt. 7.0.
• Pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart og praktisere en effektiv form for prevensjon.
• Pasienter må være 18 år eller eldre.
• Pasienter må være i stand til å ta og absorbere orale medisiner.
• Eventuelle samtidige medisiner som er forbundet med en risiko for QTc-forlengelse og/eller Torsades de Pointes bør seponeres eller erstattes med legemidler som ikke medfører disse risikoene, hvis mulig. Pasienter som må ta medisiner med risiko for mulig risiko for Torsades de Pointes bør overvåkes nøye for symptomer på QTc-forlengelse, slik som synkope. Se vedlegg III for en liste over samtidige medisiner assosiert med QTc og Torsades de Pointes.

Pasienter med personlig eller familiehistorie med medfødt langt QTc-syndrom er IKKE kvalifisert.

• CYP3A4-hemmere: Sterke hemmere av CYP3A4 er forbudt. Grapefruktjuice er også en hemmer av CYP450 og bør ikke tas sammen med pazopanib.
• CYP3A4-induktorer: Sterke induktorer av CYP3A4 er forbudt.
• CYP-substrater: Samtidig bruk av midler med smale terapeutiske vinduer som metaboliseres av CYP3A4, CYP2D6 eller CYP2C8 anbefales ikke.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med pazopanib.
• Pasienter med andre invasive maligniteter, med unntak av ikke-melanom hudkreft, og andre spesifikke maligniteter som angitt i avsnitt 3.23 og 3.24, ekskluderes hvis det er tegn på at annen malignitet har vært tilstede i løpet av de siste tre årene. Pasienter er også ekskludert dersom deres tidligere kreftbehandling kontraindiserer denne protokollbehandlingen.
• Pasienter som tidligere har mottatt strålebehandling til noen del av bukhulen eller bekkenet ANNET ENN for behandling av uterint leiomyosarkom i løpet av de siste tre årene er ekskludert. Forutgående stråling for lokalisert kreft i bryst, hode og nakke eller hud er tillatt, forutsatt at den ble gjennomført mer enn tre år før registrering, og pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
• Pasienter som tidligere har fått kjemoterapi for en hvilken som helst abdominal eller bekkensvulst ANNET ENN for behandling av uterint leiomyosarkom i løpet av de siste tre årene er ekskludert. Pasienter kan ha mottatt tidligere adjuvant kjemoterapi for lokalisert brystkreft, forutsatt at den ble gjennomført mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
• Pasienten har blitt behandlet med et undersøkelsesmiddel eller -apparat innen 30 dager etter at han gikk inn i studien.
• Pasienten er kjent for å ha tidligere hatt aktiv hepatitt B eller C.
• Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom. Dette inkluderer:
• Pasienter må ha blodtrykk (BP) ikke høyere enn 140 mmHg (systolisk) og 90 mmHg (diastolisk) for å være kvalifisert. (Merk: initiering av antihypertensive medisiner er tillatt før studiestart. Det må ha gått minst 24 timer mellom oppstart av antihypertensiv medisin og blodtrykksmåling. På det tidspunktet bør BP måles 3 ganger, med ca. 2 minutters mellomrom, de 3 verdiene bør beregnes som gjennomsnitt. Denne gjennomsnittlige eller gjennomsnittlige blodtrykket må være mindre enn 140/90 mmHg.
• Hjerteinfarkt eller ustabil angina eller hjerteangioplastikk eller hjertestenting eller koronar bypassoperasjon eller symptomatisk perifer vaskulær sykdom innen 6 måneder etter første dato for pazopanibbehandling.
• New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt (vedlegg II).
• Kvinner som tidligere har fått antracyklin (f.eks. doksorubicin og/eller liposomal doksorubicin) og som har en ejeksjonsfraksjon mindre enn den institusjonelle nedre normalgrensen vil bli ekskludert fra studien. Pasienter med tidligere livstidseksponering for doksorubicin (eller liposomal doksorubicin) på mer enn 300 mg/m2 er IKKE kvalifisert.
• CTCAE grad 2 eller høyere perifer vaskulær sykdom.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA, hjerneslag), forbigående iskemisk angrep (TIA) eller subaraknoidal blødning innen seks måneder etter første dato for pazopanibbehandling.
• Kvinner med en baseline QTc >480 millisekunder.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, inkludert forbigående iskemisk anfall, eller lungeemboli, i løpet av de siste 6 månedene. (Merk: Kun personer med nylig DVT (ingen PE) som har blitt behandlet med terapeutisk antikoagulasjon i minst seks uker er kvalifisert).
• En pasient med arteriell trombose innen 6 måneder før innmelding.
• Pasienter med anamnese eller bevis etter fysisk undersøkelse av CNS-sykdom, inkludert primær hjernesvulst, anfall som ikke er kontrollert med standard medisinsk terapi eller noen hjernemetastaser.
• Aktiv blødning eller patologiske tilstander som medfører høy risiko for blødning, for eksempel kjent blødningsforstyrrelse, koagulopati eller svulst som involverer store kar.
• Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd. Dette inkluderer anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før første dato for pazopanib-behandling. Pasienter med underliggende lesjoner som tidligere forårsaket fistelen eller perforasjonen som ikke er korrigert.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pazopanib.
• HIV-positive personer på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med pazopanib. I tillegg har disse individene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Hensiktsmessige studier vil bli utført hos personer som får antiretroviral kombinasjonsterapi når det er indisert.
• Pasienter som er gravide eller ammer. Pasienter som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiemedikamentet og bør avstå fra amming gjennom hele behandlingsperioden og i 14 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

• Pasienter med enhver tilstand som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning eller gastrointestinal perforasjon, inkludert men ikke begrenset til:

  • aktiv magesårsykdom
  • kjente gastrointestinale intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning (gastrointestinal serosa metastatisk lesjon er tillatt)
  • inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom) eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
  • anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før start av studiebehandling
• Anamnese med hemoptyse i overkant av 2,5 ml (1/2 teskje) innen 8 uker før første dose av pazopanib.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Større operasjon eller traumer innen 28 dager før første dose av pazopanib. (prosedyrer som kateterplassering eller plassering av sentral venøs tilgangsenhet regnes ikke som større kirurgi)
• Pasienter med kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar som øker risikoen for lungeblødning. (Merk at tilstedeværelsen av en svulst som berører, men ikke infiltrerer, er akseptabel; store utstående endobronkiale lesjoner i hoved- eller lobarbronkiene er ekskludert; lesjoner som i stor grad infiltrerer hoved- eller lobarbronkiene er ekskludert)
• Pasienter som er uvillige eller ute av stand til å avbryte bruken av forbudte medisiner i minst 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og under varigheten av studien (se VEDLEGG III angående samtidige medisiner for avsnittet med tittelen "forbudte medisiner").