Pazopanib per il trattamento del leiomiosarcoma uterino

Criterio di inclusione:

• Leiomiosarcoma ricorrente o persistente dell'utero.
• malattia misurabile.
• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST versione 1.1 (sezione 8.1).
• I pazienti non devono essere idonei per un protocollo GOG a priorità più alta, se ne esiste uno. In generale, questo farebbe riferimento a qualsiasi protocollo GOG Fase III attivo.
• Stato delle prestazioni GOG pari a 0, 1 o 2.
• I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle IVU non complicate).
• Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione. La terapia ormonale non conterà come regime precedente (citotossico o non citotossico).
• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusa la chemioterapia e gli agenti immunologici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della registrazione.
• Qualsiasi precedente radioterapia deve essere completata almeno 2 settimane prima della registrazione.
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando la paziente è stata sottoposta a qualsiasi intervento chirurgico importante (ad esempio isterectomia, resezione di un nodulo metastatico); il posizionamento di un catetere venoso centrale è considerato minore, non maggiore e quindi il tempo da una procedura minore fino al trattamento in studio può essere inferiore a 4 settimane.
• I pazienti devono aver avuto almeno un precedente regime chemioterapico per la gestione del leiomiosarcoma.
• I pazienti possono aver ricevuto un regime chemioterapico aggiuntivo per la gestione del leiomiosarcoma, per un totale di due precedenti linee di terapia.
• I pazienti NON devono aver ricevuto agenti non citotossici (biologici o mirati) come parte del loro trattamento primario o per la gestione della malattia ricorrente o persistente. (I pazienti che sono stati precedentemente trattati con GOG 0250, uno studio randomizzato di gemcitabina-docetaxel più bevacizumab o placebo, sono idonei, a condizione che il paziente sia noto per essere stato trattato nel braccio contenente placebo e non abbia ricevuto in precedenza bevacizumab)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mcl (1,5 x 109/L). Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mcl (100 x 109/L). Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL. I pazienti potrebbero non aver ricevuto trasfusioni di sangue o trasfusioni di piastrine entro 7 giorni dalla valutazione dello screening.
• Creatinina inferiore o uguale a 1,5 mg/dL (133 umol/L) o, se >1,5 mg/dl, la clearance della creatinina calcolata deve essere maggiore o uguale a 30 mL/min.

• Funzione epatica:

  • Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (sono ammissibili solo i soggetti con sindrome di Gilbert e aumenti della bilirubina indiretta).
  • AST e ALT inferiori o uguali a 2,5 x ULN e fosfatasi alcalina inferiori o uguali a 2,5 x ULN.
  • I soggetti che hanno ENTRAMBI bilirubina superiore a ULN e AST/ALT superiore a ULN non sono idonei. (In particolare, se la bilirubina è maggiore di 1 x ULN ma minore o uguale a 1,5 x ULN, ALLORA l'AST e l'ALT devono essere inferiori o uguali all'ULN affinché il paziente sia idoneo. Se AST e/o ALT sono superiori a 1 x ULN ma inferiori o uguali a 2,5 x ULN, ALLORA la bilirubina deve essere inferiore o uguale a ULN affinché il paziente sia idoneo.)
• Il rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) deve essere inferiore a 1 (o proteine ​​urinarie inferiori a 1 g/24 ore). -Parametri della coagulazione del sangue: PT tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia inferiore o uguale a 1,2 x ULN (i pazienti in terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e INR compreso nell'intervallo, di solito tra 2 e 3) e un PTT minore o uguale a 1,2 x ULN.
• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• Pazienti che hanno soddisfatto i requisiti pre-ingresso specificati nella sezione 7.0.
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare una forma efficace di contraccezione.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni.
• I pazienti devono essere in grado di assumere e assorbire farmaci per via orale.
• Eventuali farmaci concomitanti associati a un rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e/o torsioni di punta devono essere interrotti o sostituiti con farmaci che non comportano tali rischi, se possibile. I pazienti che devono assumere farmaci con un rischio di possibile rischio di torsione di punta devono essere osservati attentamente per sintomi di prolungamento dell'intervallo QTc, come la sincope. Vedere l'Appendice III per un elenco di farmaci concomitanti associati a QTc e torsioni di punta.

I pazienti con storia personale o familiare di sindrome congenita del QTc lungo NON sono idonei.

• Inibitori del CYP3A4: sono vietati forti inibitori del CYP3A4. Anche il succo di pompelmo è un inibitore del CYP450 e non deve essere assunto con pazopanib.
• Induttori del CYP3A4: sono vietati forti induttori del CYP3A4.
• Substrati del CYP: l'uso concomitante di agenti con finestre terapeutiche ristrette metabolizzate da CYP3A4, CYP2D6 o CYP2C8 non è raccomandato.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con pazopanib.
• I pazienti con altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e altri tumori maligni specifici come indicato nelle sezioni 3.23 e 3.24, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi tre anni. I pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento antitumorale controindica questo protocollo terapeutico.
• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia in qualsiasi parte della cavità addominale o del bacino DIVERSA DA quella per il trattamento del leiomiosarcoma uterino negli ultimi tre anni. È consentita una precedente radioterapia per cancro localizzato della mammella, della testa e del collo o della pelle, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
• Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per qualsiasi tumore addominale o pelvico DIVERSO DA quello per il trattamento del leiomiosarcoma uterino negli ultimi tre anni. I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario localizzato, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.
• - Il paziente è stato trattato con un agente o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dall'ingresso nello studio.
• Il paziente è noto per avere una storia di epatite attiva B o C.
• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa. Ciò comprende:
• I pazienti devono avere una pressione arteriosa (BP) non superiore a 140 mmHg (sistolica) e 90 mmHg (diastolica) per l'idoneità. (Nota: l'inizio di farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. Devono essere trascorse almeno 24 ore tra l'inizio del trattamento antipertensivo e la misurazione della PA. A quel punto la pressione arteriosa dovrebbe essere misurata 3 volte, a circa 2 minuti di distanza, i 3 valori dovrebbero essere mediati. Questa PA media o media deve essere inferiore a 140/90 mmHg.
• Infarto del miocardio o angina instabile o angioplastica cardiaca o intervento di stent cardiaco o bypass coronarico o malattia vascolare periferica sintomatica entro 6 mesi dalla prima data di terapia con pazopanib.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA) (Appendice II).
• Le donne che hanno ricevuto in precedenza antraciclina (ad es. Doxorubicina e/o doxorubicina liposomiale) e che hanno una frazione di eiezione inferiore al limite inferiore normale istituzionale saranno escluse dallo studio. I pazienti con una precedente esposizione nel corso della vita alla doxorubicina (o alla doxorubicina liposomiale) superiore a 300 mg/m2 NON sono idonei.
• Malattia vascolare periferica di grado CTCAE 2 o superiore.
• Storia di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea entro sei mesi dalla prima data della terapia con pazopanib.
• Donne con un QTc basale >480 millisecondi.
• Storia di accidente cerebrovascolare, incluso attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, negli ultimi 6 mesi. (Nota: sono ammissibili solo i soggetti con TVP recente (no EP) che sono stati trattati con anticoagulanti terapeutici per almeno sei settimane).
• Un paziente con trombosi arteriosa entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Pazienti con storia o evidenza all'esame obiettivo di malattia del SNC, incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con terapia medica standard o qualsiasi metastasi cerebrale.
• Sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come disturbi emorragici noti, coagulopatia o tumore che coinvolge i vasi principali.
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea. Ciò include anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti la prima data di terapia con pazopanib. Pazienti con lesioni sottostanti che hanno causato la fistola o la perforazione in passato che non sono state corrette.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pazopanib.
• I soggetti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con pazopanib. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati in soggetti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Pazienti in gravidanza o allattamento. I pazienti che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

• Pazienti con qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale o perforazione gastrointestinale, inclusi ma non limitati a:

  • ulcera peptica attiva
  • lesioni metastatiche intraluminali gastrointestinali note con rischio di sanguinamento (lesioni metastatiche sierose gastrointestinali sono consentite)
  • malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
  • storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di emottisi superiore a 2,5 ml (1/2 cucchiaino) entro 8 settimane prima della prima dose di pazopanib.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose di pazopanib. (procedure come il posizionamento del catetere o il posizionamento del dispositivo di accesso venoso centrale non sono considerate operazioni chirurgiche maggiori)
• Pazienti con lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari che aumentano il rischio di emorragia polmonare. (Nota, la presenza di un tumore che tocca ma non infiltra è accettabile; è esclusa una grande lesione endobronchiale sporgente nei bronchi principali o lobari; è esclusa una lesione ampiamente infiltrante nei bronchi principali o lobari)
• Pazienti che non vogliono o non sono in grado di interrompere l'uso di farmaci proibiti per almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio (vedere APPENDICE III relativa ai farmaci concomitanti per la sezione intitolata "Farmaci proibiti").