Essai clinique pour évaluer l'utilisation d'une membrane d'adsorption (oXiris®) pendant la chirurgie de pontage cardiopulmonaire

Le raccordement du poste oXiris® au CPB

• L'unité de contrôle du système PrismafleX eXeed™ II (Baxter) sera utilisée pour fournir le CRRT et sera donc connectée au circuit CPB via les lignes de réglage oXiris®.
• Amorçage. Pour l'amorçage du kit oXiris®, utilisez 2 L de solution saline normale conformément aux instructions du logiciel.
• Connexion. À l'aide d'un robinet à trois voies, l'ensemble oXiris® doit être connecté à la ligne artérielle juste après l'oxygénateur pour dériver le sang dans l'ensemble oXiris®, puis renvoyé dans le réservoir veineux par la ligne de retour. Aucun accès vasculaire supplémentaire ne sera nécessaire pour administrer les traitements.
• Modalité. La modalité d'ultrafiltration continue lente (modalité SCUF) doit être sélectionnée sans taux d'ultrafiltration préréglé (taux d'ultrafiltration : 0 ml/h). Un débit sanguin compris entre 200 et 300 ml/min a été réglé dans le PrismafleX eXeed™ II (le sang a été dérivé par la ligne de pression artérielle positive juste après l'oxygénateur) pour être délivré dans l'ensemble oXiris® puis renvoyé dans le réservoir veineux via le La ligne de retour.
• Tous les traitements doivent être administrés après avoir atteint la CPB à plein débit.
• Le débit, la pression et les alarmes du CRRT seront contrôlés dans l'écran PrismafleX eXeed™ II, indépendamment du circuit CPB.
• Si la CPB est arrêtée pour une raison quelconque, alors PrismafleX eXeed™ II doit être arrêté temporairement pour éviter l'avertissement d'alarme et/ou tout dommage au patient.
• Aucune méthode d'anticoagulation supplémentaire ne sera nécessaire en plus de l'anticoagulation systémique requise pour le pompage du pontage cardiopulmonaire.
• Le collier de la conduite de retour (collier bleu) doit être ajusté pour atteindre une légère pression de retour positive afin d'éviter l'avertissement d'alarme de basse pression.

Instructions de sevrage PrismafleX eXeed™ II. 5-10 min avant la fin du CPB, commencez la procédure de retour de sang dans le réservoir veineux du CPB en utilisant 1 L de solution saline normale. Connectez la solution dans le robinet à trois voies. Par la suite, réglez le débit PrismafleX eXeed™ II sur 80-100 ml/min. Sélectionnez STOP dans l'écran PrismafleX eXeed™ II. Réglez le robinet d'arrêt à trois voies pour permettre à la solution saline de s'écouler dans la ligne artérielle oXiris® et redémarrez Prismaflex eXeed™ II pour renvoyer le sang dans le réservoir veineux.

• Enregistrez toutes les manœuvres, modifications et ajustements dans les paramètres du logiciel et tout problème technique pendant la procédure.

La membrane oXiris® ne sera utilisée que pour l'adsorption (ni convection ni diffusion ne seront effectuées) pendant tout le temps CPB. En utilisant le flux CPB, le patient n'aura pas besoin d'accéder au cathéter veineux ni de modifier les paramètres normaux de la CPB.

L'ensemble de membranes oXiris® est composé d'un copolymère de 1,5 m2 d'acrylonitrile et de méthylsulfonate de sodium (AN 69) avec une surface traitée à la polyéthylèneimine et de l'héparine collée pendant la fabrication de l'ensemble [oXiris® (Baxter Gambro)].

Tous les échantillons de sang prélevés au cours de l'étude proviendront du circuit CPB ou de cathéters veineux centraux (protocole standard de chirurgie cardiaque).

Pendant tout le temps de la CPB, en plus de l'équipe d'assistance ordinaire en chirurgie cardiaque, une équipe supplémentaire d'experts CRRT sera présente chez les patients randomisés pour CPB-oXiris®.

Les échantillons de sang et toutes les variables seront également prélevés et enregistrés dans le groupe témoin (CPB-Standard) sans modification de la pratique standard du CPB.

Les événements indésirables seront signalés (en moins de 24 heures s'ils sont graves) au centre parrain pour être correctement évalués. Si l'événement indésirable grave (EIG) est finalement évalué par le comité d'étude comme étant lié au bras d'intervention, une notification urgente aux autorités sanitaires doit être effectuée et l'étude doit être interrompue jusqu'à nouvelle décision.

Les enquêteurs garantiront une application correcte du protocole. Les données de l'étude seront examinées par un comité de suivi externe de l'unité centrale de recherche en essais cliniques (UCICEC - IDIBELL). Les moniteurs compareront les données enregistrées du formulaire de collecte de données (CDF) avec les données du dossier médical des patients. Tous les dossiers médicaux des patients seront conservés indéfiniment sous format électronique pour être revus si nécessaire.

Évaluations de l'efficacité :

1. Variables enregistrées et suivi. Paramètres liés à la fonction rénale La créatinine plasmatique et la production d'urine seront enregistrées au départ, avant la CEC, à l'admission en USI, 6 heures, 12 heures, 24 heures après la CBP et toutes les 24 heures pendant la première semaine après la chirurgie cardiaque afin d'évaluer le CS-AKI sur la base de Critères KDIGO AKI (critères KDIGO Kidney inter., Suppl. 2012 ; 2 : 1-138.) La fonction rénale sera vérifiée à la sortie de l'hôpital.

   Paramètres d'hémolyse Les taux d'hémoglobine sérique acellulaire seront déterminés dans le plasma. Ces déterminations seront mesurées aux temps T1 (à la fin du CPB) et T3 (24 heures après l'admission aux soins intensifs).

   Paramètres de réponse inflammatoire Interleukine-1β (IL-1β), facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), protéine chimiotactique monocyte-1 (MCP-1), interleukine-4 (IL-4), interleukine-6 ​​(IL-6) , interleukine-8 (IL-8), interleukine-10 (IL-10), interleukine-18 (IL-18), complément 5a (C5a), protéine de liaison à haute mobilité 1 (HMBP-1), RANTES, GRO-alpha , le nombre de leucocytes, les taux de lactate et de D-dimères seront déterminés dans le plasma. Ces déterminations seront mesurées au départ (0 heure) et aux temps T1 (à la fin de la CPB), T2 (admission aux soins intensifs) et T3 (24 heures après l'admission aux soins intensifs).

   Paramètres de laboratoire ordinaires L'urée plasmatique, le potassium, l'albumine, le magnésium, le phosphate, le glucose, le sodium, le chlorure, l'AST, l'ALT, la numération globulaire et les temps de coagulation seront déterminés selon le protocole de chirurgie cardiaque ordinaire (toutes les 8 heures pendant les premières 24h).

   Paramètres cliniques et respiratoires Les paramètres hémodynamiques et respiratoires seront enregistrés toutes les heures. Les gaz du sang artériel et veineux avec le lactate artériel seront déterminés toutes les 8 heures pendant les 24 premières heures. La température, la fréquence cardiaque, la pression artérielle (systolique, diastolique et moyenne), la pression veineuse centrale, la dose de vasopresseur et/ou d'inotrope seront enregistrées pendant la chirurgie et à l'USI selon le protocole standard.

   Données démographiques et données des dossiers cliniques Âge, sexe, poids, taille, dossiers cliniques pertinents, médication antérieure ou chronique, type de chirurgie cardiaque, durée de la chirurgie, durée sous CPB, complications chirurgicales, transfusions sanguines pendant et après la chirurgie, scores pronostiques (SOFA, APACHE II et SAPS II), séjour en soins intensifs, séjour à l'hôpital. Résultat clinique (survie à la sortie, 28 et 90 jours) et résultat rénal (fonction rénale et exigences RRT).

2. Techniques

   Analyse de l'hémoglobine sérique sans cellules

   La concentration d'hémoglobine sérique acellulaire sera mesurée à l'aide du kit de dosage colorimétrique de l'hémoglobine de Cayman (Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan). Des échantillons de sang seront prélevés à T1 et T3 dans des tubes de sérum VACUETTE® (Greiner Bio One GmbH, Kremsmünster, Autriche). Après coagulation à température ambiante, le sérum sera séparé par centrifugation à 2000 g pendant 15 minutes et stocké à -80°C en aliquotes de 1 ml jusqu'à utilisation.

   Les concentrations d'hémoglobine sérique sans cellules seront déterminées à l'aide des protocoles du fabricant avec les normes d'étalonnage fournies. Tous les échantillons seront traités en double. Les changements d'absorbance à 560 nm seront mesurés à l'aide d'un lecteur de plaque à 96 puits.

   Analyse des cytokines

   La quantification d'IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, MCP-1, HMBP-1, RANTES, GROα sera effectuée avec la nouvelle technologie multiplex. Le système de billes magnétiques MILLIPLEX (Millipore) sera utilisé.

3. Limites de l'étude

   Les effets nocifs du SIRS initiés pendant la CEC peuvent persister après la chirurgie et il s'agit d'une limitation importante car notre étude n'évalue que l'utilisation de membranes d'adsorption accrues pendant la CEC. Cependant, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'effet important sur les niveaux de cytokines pendant la CPB sera observé. De plus, les patients nécessitant une chirurgie cardiaque non urgente représentent une cohorte non absolument homogène, ce qui pourrait introduire un biais potentiel dans les objectifs principaux et secondaires. Pour éviter ce biais potentiel, une randomisation séquentielle temporaire a été réalisée et les patients insuffisants rénaux chroniques avancés ont été exclus.

4. analyses statistiques

Les données manquantes tenteront d'être évitées par un suivi exhaustif des patients par les investigateurs de l'étude. Un registre de données a été créé pour inclure toutes les variables avec des formulaires de collecte de données individuels écrits (DCF). Les données seront enregistrées au chevet du patient par les membres de l'étude, mais l'enregistrement final de la base de données du logiciel sera effectué par l'investigateur externe aux statistiques qui n'a aucun contact avec la situation des patients. Les niveaux de cytokines seront introduits dans le DCF lorsqu'ils seront mesurés.

L'analyse statistique sera effectuée par l'enquêteur statistique qui n'aura aucun rôle dans la sélection, la randomisation ou le suivi du patient. SPSS v. 20.0 pour l'analyse statistique sera utilisé. La distribution des variables sera étudiée et la transformation logarithmique sera utilisée sur les variables qui ne présentent pas de distribution normale, vraisemblablement les niveaux de cytokines. Une analyse univariée comparant les variables de base cliniques, démographiques, biochimiques, métaboliques, hémodynamiques et respiratoires entre les deux bras (CPB-OXIRIS® et CPB-Standard), sera effectuée avec un test t bilatéral pour les variables continues et un test du chi carré pour les variables catégorielles . Les variables déterminées plusieurs fois (T0, T1, T2, T3) seront analysées à l'aide d'un test ANOVA à mesures répétées à un facteur afin de démontrer les différences entre les deux bras. Une analyse multivariée sera effectuée pour contrôler ces variables de confusion cliniquement pertinentes ainsi que pour découvrir les différences de base. L'intervention du bras (CPB-OXIRIS®, CPB-Standard) sera considérée comme la principale variable indépendante en ajoutant d'autres variables indépendantes de contrôle. La sécurité de l'intervention sera mesurée par la présence de tout effet indésirable non lié à la technique standard. Ces effets seront enregistrés pendant la CPB, après la CPB et pendant les premières 24 heures après la chirurgie.

Comme l'étude mesure les niveaux de cytokines à quatre moments différents (T0, T1, T2, T3), afin de maximiser la puissance statistique et de réduire le nombre de variables de contrôle, l'aire sous la courbe (AUC) sera déterminée pour chaque cytokine pendant les premières 24 heures. En raison de cette manœuvre statistique, les enquêteurs obtiendront une variable continue qui représente chaque niveau de cytokine pendant la période d'étude biochimique (24 heures). Pour évaluer si l'amélioration de l'intervention du bras en termes d'efficacité et de sécurité pourrait être liée aux niveaux de cytokines au cours des premières 24 heures, une analyse complémentaire de médiation sera effectuée en considérant la cytokine (représentée par l'AUC) comme médiateur entre la variable indépendante (bras d'intervention) et l'effet que nous étudions.