Ensaio Clínico para Avaliar o Uso de Membrana de Adsorção (oXiris®) Durante Cirurgia de Circulação Extracorpórea

A conexão do conjunto oXiris® à CPB

• A unidade de controle do sistema PrismafleX eXeed™ II (Baxter) será usada para fornecer CRRT e, portanto, conectada ao circuito CPB através das linhas de configuração oXiris®.
• Priming. Para a preparação do conjunto oXiris®, use 2 L de solução salina normal de acordo com as instruções do software.
• Conexão. Usando uma torneira de três vias, o conjunto oXiris® deve ser conectado à linha arterial logo após o oxigenador para derivar sangue para o conjunto oXiris® e, em seguida, retornar ao reservatório venoso através da linha de retorno. Nenhum acesso vascular adicional será necessário para administrar tratamentos.
• Modalidade. A modalidade de Ultrafiltração Contínua Lenta (modalidade SCUF) deve ser selecionada sem taxa de ultrafiltração predefinida (taxa de ultrafiltração: 0 ml/h). Um fluxo de sangue entre 200-300 mL/min foi definido no PrismafleX eXeed™ II (o sangue foi derivado através da linha de pressão arterial positiva logo após o oxigenador) para ser entregue no conjunto oXiris® e então retornado ao reservatório venoso através do linha de retorno.
• Todos os tratamentos devem ser administrados após atingir a CPB de fluxo total.
• O fluxo, a pressão e os alarmes do CRRT serão controlados na tela do PrismafleX eXeed™ II, independentemente do circuito de CEC.
• Se o CPB for interrompido por qualquer motivo, o PrismafleX eXeed™ II deve ser interrompido temporariamente para evitar aviso de alarme e/ou qualquer dano ao paciente.
• Nenhum método de anticoagulação adicional será necessário além da anticoagulação sistêmica necessária para o bombeamento da circulação extracorpórea.
• A braçadeira da linha de retorno (braçadeira azul) deve ser ajustada para atingir uma leve pressão de retorno positiva para evitar o aviso de alarme de baixa pressão.

PrismafleX eXeed™ II instruções de desmame. 5-10 min antes do final da CEC, inicie o procedimento de retorno do sangue no reservatório venoso da CEC usando 1 L de solução salina normal. Conecte a solução na torneira de três vias. Posteriormente, defina o fluxo PrismafleX eXeed™ II em 80-100 ml/min. Selecione PARAR na tela do PrismafleX eXeed™ II. Ajuste a torneira de três vias para permitir que a solução salina flua para a linha arterial do conjunto oXiris® e reinicie o PrismafleX eXeed™ II para devolver o sangue ao reservatório venoso.

• Registre todas as manobras, alterações e ajustes nas configurações do software e qualquer problema técnico durante o procedimento.

A membrana oXiris® será empregada somente para adsorção (não será realizada convecção nem difusão) durante todo o tempo de CEC. Usando o fluxo de CPB, o paciente não precisará de acesso ao cateter venoso nem alterações nas configurações normais de CPB.

O conjunto de membranas oXiris® é composto de um copolímero de 1,5 m2 de acrilonitrila e metilsulfonato de sódio (AN 69) com superfície tratada com polietilenonimina e heparina aderida durante a fabricação do conjunto [oXiris® (Baxter Gambro)].

Todas as amostras de sangue coletadas durante o estudo serão obtidas do circuito de CEC ou de cateteres venosos centrais (protocolo padrão de cirurgia cardíaca).

Durante todo o tempo de CEC, além da equipe de assistência à cirurgia cardíaca comum, uma equipe complementar de especialistas em CRRT estará presente naqueles pacientes randomizados para CPB-oXiris®.

Amostras de sangue e todas as variáveis ​​serão igualmente coletadas e registradas no grupo controle (CEC-Padrão) sem modificações da prática padrão de CEC.

Os eventos adversos serão relatados (em menos de 24 horas se graves) ao centro patrocinador para serem devidamente avaliados. Se o evento adverso grave (EAG) for finalmente avaliado pelo conselho de estudo como relacionado ao braço de intervenção, a notificação urgente às autoridades de saúde deve prosseguir e o estudo deve ser interrompido até nova decisão.

Os investigadores garantirão uma aplicação de protocolo correta. Os dados do estudo serão revisados ​​por um comitê de monitoramento externo da unidade central de pesquisa em ensaios clínicos (UCICEC - IDIBELL). Os monitores irão comparar os dados registrados do formulário de coleta de dados (CDF) com os dados do prontuário do paciente. Todos os prontuários médicos dos pacientes serão salvos indefinidamente em formato eletrônico para serem revisados, se necessário.

Avaliações de eficácia:

1. Variáveis ​​cadastradas e acompanhamento. Parâmetros relacionados à função renal A creatinina plasmática e o débito urinário serão registrados no início, antes da CEC, na admissão na UTI, 6 horas, 12 horas, 24h pós-CBP e a cada 24h durante a primeira semana após a cirurgia cardíaca, a fim de avaliar CS-AKI com base em Critérios KDIGO AKI (critérios KDIGO Kidney inter., Supl. 2012; 2: 1-138.) A função renal será verificada na alta hospitalar.

   Parâmetros de hemólise Os níveis de hemoglobina sérica livre de células serão determinados no plasma. Essas determinações serão aferidas nos momentos T1 (ao final da CEC) e T3 (24 horas após a admissão na UTI).

   Parâmetros de resposta inflamatória Interleucina-1β (IL-1β), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6) , interleucina-8 (IL-8), interleucina-10 (IL-10), interleucina-18 (IL-18), complemento 5a (C5a), proteína de ligação de alta mobilidade 1 (HMBP-1), RANTES, GRO-alfa , contagem de leucócitos, níveis de lactato e D-dímero serão determinados no plasma. Essas determinações serão medidas no início (0 horas), e nos momentos T1 (ao final da CEC), T2 (admissão na UTI) e T3 (24 horas após internação na UTI).

   Parâmetros laboratoriais usuais Uréia plasmática, potássio, albumina, magnésio, fosfato, glicose, sódio, cloreto, AST, ALT, hemograma e tempos de coagulação serão determinados seguindo o protocolo de cirurgia cardíaca ordinária (a cada 8 horas nas primeiras 24h).

   Parâmetros clínicos e respiratórios Os parâmetros hemodinâmicos e respiratórios serão registrados a cada hora. A gasometria arterial e venosa com lactato arterial será determinada a cada 8 horas durante as primeiras 24 horas. Temperatura, frequência cardíaca, pressão arterial (sistólica, diastólica e média), pressão venosa central, vasopressor e/ou dose de inotrópico serão registrados durante a cirurgia e na UTI de acordo com o protocolo padrão.

   Dados demográficos e registros clínicos Idade, sexo, peso, altura, registros clínicos relevantes, medicação prévia ou crônica, tipo de cirurgia cardíaca, tempos de cirurgia, tempo de CEC, complicações cirúrgicas, transfusões de sangue durante e após a cirurgia, escores prognósticos (SOFA, APACHE II e SAPS II), internação na UTI, internação hospitalar. Resultado clínico (sobrevida na alta, 28 e 90 dias) e resultado renal (função renal e necessidade de TRS).

2. Técnicas

   Análise de hemoglobina sérica livre de células

   A concentração de hemoglobina sérica livre de células será medida usando o Kit de Ensaio Colorimétrico de Hemoglobina da Cayman (Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan). Amostras de sangue serão obtidas em T1 e T3 em tubos de soro VACUETTE® (Greiner Bio One GmbH, Kremsmünster, Áustria). Após a coagulação à temperatura ambiente, o soro será separado por centrifugação a 2.000 g por 15 minutos e armazenado a -80°C em alíquotas de 1 mL até o uso.

   As concentrações de hemoglobina sérica livre de células serão determinadas usando os protocolos do fabricante com os padrões de calibração fornecidos. Todas as amostras serão processadas em duplicado. As alterações na absorbância a 560 nm serão medidas usando um leitor de placas de 96 poços.

   Análise de citocinas

   A quantificação de IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, MCP-1, HMBP-1, RANTES, GROα será realizada com a nova tecnologia multiplex. Será utilizado o sistema de bolas magnéticas MILLIPLEX (Millipore).

3. Limitações do estudo

   Os efeitos nocivos da SIRS iniciados durante a CEC podem persistir após a cirurgia e essa é uma limitação importante, pois nosso estudo avalia apenas o uso de membranas de adsorção aumentada durante a CEC. No entanto, os investigadores levantam a hipótese de que o efeito importante nos níveis de citocinas durante a CEC será observado. Além disso, os pacientes que necessitam de cirurgia cardíaca não emergente representam uma coorte não absolutamente homogênea e isso pode introduzir viés potencial nos objetivos principais e secundários. Para evitar esse potencial viés, a randomização sequencial temporária foi realizada e os pacientes com insuficiência renal crônica avançada foram excluídos.

4. Análise estatística

A falta de dados tentará ser evitada por um acompanhamento exaustivo do paciente pelos investigadores do estudo. O registro de dados foi criado para incluir todas as variáveis ​​com formulários de coleta de dados individuais (DCF) escritos. Os dados serão registrados à beira do leito pelos membros do estudo, mas o registro final do banco de dados do software será feito pelo investigador externo da estatística que não tem contato com a situação dos pacientes. Os níveis de citocinas serão introduzidos no DCF quando medidos.

A análise estatística será feita pelo investigador estatístico que não terá nenhum papel na seleção, randomização ou acompanhamento do paciente. SPSS v. 20.0 para análise estatística será usado. A distribuição das variáveis ​​será estudada e a transformação logarítmica será usada naquelas variáveis ​​que não apresentam distribuição normal, presumivelmente níveis de citocinas. A análise univariada comparando variáveis ​​basais clínicas, demográficas, bioquímicas, metabólicas, hemodinâmicas e respiratórias entre os dois braços (CPB-OXIRIS® e CPB-Standard), será feita com teste t bicaudal para variáveis ​​contínuas e teste qui-quadrado para variáveis ​​categóricas . As variáveis ​​determinadas várias vezes (T0, T1, T2, T3) serão analisadas usando um teste ANOVA de medidas repetidas unidirecionais para demonstrar as diferenças entre os dois braços. A análise multivariada será concluída para controlar essas variáveis ​​de confusão clinicamente relevantes, bem como para descobrir diferenças basais. A intervenção do braço (CPB-OXIRIS®, CPB-Standard) será considerada como principal variável independente agregando outras variáveis ​​independentes de controle. A segurança da intervenção será medida pela presença de quaisquer efeitos adversos não relacionados à técnica padrão. Esses efeitos serão registrados durante a CEC, após a CEC e durante as primeiras 24 horas pós-cirurgia.

Como o estudo está medindo os níveis de citocinas em quatro momentos diferentes (T0, T1, T2, T3), a fim de maximizar o poder estatístico e reduzir o número de variáveis ​​de controle, a área sob a curva (AUC) será determinada para cada citocina durante nas primeiras 24 horas. Devido a esta manobra estatística, os investigadores obterão uma variável contínua que representa cada nível de citocina durante o período de estudo bioquímico (24 horas). Para avaliar se a melhora da intervenção do braço em termos de eficácia e segurança pode estar relacionada aos níveis de citocinas durante as primeiras 24 horas, será feita uma análise complementar de mediação considerando a citocina (representada pela AUC) como mediadora entre a variável independente (braço de intervenção) e o efeito que estudamos.