Klinische proef ter evaluatie van het gebruik van een adsorptiemembraan (oXiris®) tijdens cardiopulmonale bypassoperaties

De oXiris® set verbinding met het CPB

• De regeleenheid van het PrismafleX eXeed™ II (Baxter)-systeem zal worden gebruikt om CRRT toe te dienen en zal dus worden aangesloten op het CPB-circuit via de oXiris®-setlijnen.
• Aanzuigen. Gebruik voor het primen van de oXiris®-set 2 liter normale zoutoplossing volgens de software-instructies.
• Verbinding. Met behulp van een driewegkraan moet de oXiris®-set worden aangesloten op de arteriële lijn net na de oxygenator om bloed af te voeren naar de oXiris®-set en vervolgens terug te voeren naar het veneuze reservoir via de retourleiding. Er is geen extra vasculaire toegang nodig om behandelingen uit te voeren.
• Modaliteit. De langzame continue ultrafiltratiemodaliteit (SCUF-modaliteit) moet worden geselecteerd zonder vooraf ingestelde ultrafiltratiesnelheid (ultrafiltratiesnelheid: 0 ml/uur). Een bloedstroom tussen 200-300 ml/min werd ingesteld in de PrismafleX eXeed™ II (bloed werd afgenomen via de arteriële positieve drukleiding net na de oxygenator) om te worden afgegeven aan de oXiris®-set en vervolgens teruggevoerd naar het veneuze reservoir via de retourleiding.
• Alle behandelingen moeten worden gegeven na het bereiken van CPB met volledige stroom.
• CRRT-stroom, druk en alarmen worden geregeld in het PrismafleX eXeed™ II-scherm, onafhankelijk van het CPB-circuit.
• Als de CPB om welke reden dan ook wordt stopgezet, moet PrismafleX eXeed™ II tijdelijk worden stopgezet om alarmwaarschuwingen en/of schade aan de patiënt te voorkomen.
• Er is geen aanvullende antistollingsmethode nodig naast de systemische antistolling die nodig is voor het cardiopulmonale bypass-pompen.
• De klem van de retourleiding (blauwe klem) moet worden afgesteld om een ​​licht positieve retourdruk te bereiken om een ​​lagedrukalarmwaarschuwing te voorkomen.

PrismafleX eXeed™ II speeninstructies. Start 5-10 minuten voor het einde van de CPB de bloedterugvoerprocedure in het veneuze reservoir van de CPB met 1 liter normale zoutoplossing. Sluit de oplossing aan op de driewegkraan. Stel vervolgens de PrismafleX eXeed™ II flow in op 80-100 ml/min. Selecteer STOP in het PrismafleX eXeed™ II-scherm. Pas de driewegkraan aan zodat zoutoplossing in de oXiris® set arteriële lijn kan stromen en start PrismafleX eXeed™ II opnieuw om bloed terug te voeren naar het veneuze reservoir.

• Registreer alle manoeuvres, wijzigingen en aanpassingen in software-instellingen en elk technisch probleem tijdens de procedure.

Het oXiris®-membraan wordt alleen gebruikt voor adsorptie (er wordt geen convectie of diffusie uitgevoerd) gedurende de hele CPB-tijd. Door CPB-flow te gebruiken, heeft de patiënt geen toegang tot een veneuze katheter nodig, noch wijzigingen in de normale CPB-instellingen.

De oXiris®-membraanset is samengesteld uit een copolymeer van 1,5 m2 van acrylonitril en natriummethylsulfonaat (AN 69) met een met polyethyleenimine behandeld oppervlak en aangehechte heparine tijdens de fabricage van de set [oXiris® (Baxter Gambro)].

Alle bloedmonsters die tijdens het onderzoek worden verzameld, worden verkregen uit het CPB-circuit of centraal veneuze katheters (standaard protocol voor hartchirurgie).

Gedurende de hele CPB-tijd zal naast het gewone assistentieteam voor hartchirurgie een aanvullend CRRT-expertteam aanwezig zijn bij de patiënten die gerandomiseerd zijn naar CPB-oXiris®.

Bloedmonsters en alle variabelen worden gelijkelijk verzameld en geregistreerd in de controlegroep (CPB-Standaard) zonder aanpassingen aan de CPB-standaardpraktijk.

Bijwerkingen worden gemeld (in minder dan 24 uur indien ernstig) aan het sponsorcentrum om correct te worden beoordeeld. Als de ernstige bijwerking (SAE) uiteindelijk door de studiecommissie wordt beoordeeld als gerelateerd aan de interventie-arm, moet de gezondheidsautoriteiten dringend op de hoogte worden gesteld en moet de studie worden onderbroken tot een nader besluit.

Onderzoekers staan ​​in voor een juiste toepassing van het protocol. Studiegegevens zullen worden beoordeeld door een externe monitoringcommissie van de centrale onderzoekseenheid voor klinische assays (UCICEC - IDIBELL). Monitoren zullen geregistreerde gegevens van het verzamelingsgegevensformulier (CDF) contrasteren met gegevens uit het medisch dossier van patiënten. Alle medische dossiers van patiënten worden voor onbepaalde tijd in elektronisch formaat opgeslagen om indien nodig te worden beoordeeld.

Effectiviteitsbeoordelingen:

1. Geregistreerde variabelen en opvolging. Nierfunctiegerelateerde parameters Plasmacreatinine en urineproductie zullen worden geregistreerd bij baseline, voorafgaand aan CPB, bij opname op de IC, 6 uur, 12 uur, 24 uur na CBP en elke 24 uur gedurende de eerste week na hartchirurgie om CS-AKI te evalueren op basis van KDIGO AKI-criteria (KDIGO-criteria Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 1-138.) Bij ontslag uit het ziekenhuis wordt de nierfunctie gecontroleerd.

   Hemolyseparameters Celvrije serumhemoglobinewaarden zullen in plasma worden bepaald. Deze bepalingen worden gemeten op tijdstippen T1 (aan het einde van het CPB) en T3 (24 uur na IC-opname).

   Inflammatoire responsparameters Interleukine-1β (IL-1β), tumornecrosefactor alfa (TNF-α), monocyt chemotactisch eiwit-1 (MCP-1), interleukine-4 (IL-4), interleukine-6 ​​(IL-6) , interleukine-8 (IL-8), interleukine-10 (IL-10), interleukine-18 (IL-18), complement 5a (C5a), bindingseiwit met hoge mobiliteit 1 (HMBP-1), RANTES, GRO-alpha , aantal leukocyten, lactaat en D-dimeer niveaus worden bepaald in plasma. Deze bepalingen worden gemeten bij baseline (0 uur), en op tijdstippen T1 (aan het einde van het CPB), T2 (opname op de IC) en T3 (24 uur). na opname op de IC).

   Gewone laboratoriumparameters Plasmatisch ureum, kalium, albumine, magnesium, fosfaat, glucose, natrium, chloride, AST, ALT, aantal bloedcellen en coagulatietijden zullen worden bepaald volgens het gewone protocol voor hartchirurgie (elke 8 uur gedurende de eerste 24 uur).

   Klinische en respiratoire parameters Elk uur worden hemodynamische en respiratoire parameters geregistreerd. Arteriële en veneuze bloedgassen met arterieel lactaat worden gedurende de eerste 24 uur om de 8 uur bepaald. Temperatuur, hartslag, arteriële bloeddruk (systolisch, diastolisch en gemiddeld), centrale veneuze druk, vasopressor- en/of inotrope dosis worden geregistreerd tijdens de operatie en op de IC volgens het standaardprotocol.

   Demografische en klinische gegevens Leeftijd, geslacht, gewicht, lengte, relevante klinische gegevens, eerdere of chronische medicatie, type hartoperatie, operatietijden, tijd op het CPB, chirurgische complicaties, bloedtransfusies tijdens en na de operatie, prognostische scores (SOFA, APACHE II en SAPS II), IC-verblijf, ziekenhuisverblijf. Klinische uitkomst (overleving bij ontslag, 28 en 90 dagen) en renale uitkomst (nierfunctie en RRT-vereisten).

2. Technieken

   Celvrije serumhemoglobine-analyse

   Celvrije serumhemoglobineconcentratie zal worden gemeten met behulp van de Cayman's Hemoglobine Colorimetric Assay Kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan). Bloedmonsters zullen worden verkregen op T1 en T3 in VACUETTE® Serumbuizen (Greiner Bio One GmbH, Kremsmünster, Oostenrijk). Na stolling bij kamertemperatuur wordt het serum gescheiden door centrifugatie bij 2000 g gedurende 15 minuten en bewaard bij -80°C in aliquots van 1 ml tot gebruik.

   Celvrije serumhemoglobineconcentraties zullen worden bepaald met behulp van de protocollen van de fabrikant met de meegeleverde kalibratiestandaarden. Alle monsters worden in tweevoud verwerkt. Veranderingen in absorptie bij 560 nm zullen worden gemeten met behulp van een 96-wells plaatlezer.

   Analyse van cytokinen

   IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, MCP-1, HMBP-1, RANTES, GROα kwantificering zal worden uitgevoerd met multiplex nieuwe technologie. MILLIPLEX (Millipore) magnetisch kogelsysteem zal worden gebruikt.

3. Studiebeperkingen

   SIRS-schadelijke effecten die tijdens CPB worden geïnitieerd, kunnen na de operatie aanhouden en dit is een belangrijke beperking aangezien onze studie alleen het gebruik van verhoogde adsorptiemembranen tijdens CPB evalueert. Onderzoekers veronderstellen echter dat het belangrijke effect op cytokineniveaus tijdens CPB zal worden waargenomen. Bovendien vertegenwoordigen patiënten die niet-opkomende hartchirurgie nodig hebben een niet-absoluut homogeen cohort en dit zou kunnen leiden tot mogelijke vertekening in hoofd- en secundaire doelstellingen. Om deze mogelijke vertekening te voorkomen, is tijdelijke sequentiële randomisatie uitgevoerd en zijn patiënten met chronisch nierfalen in een gevorderd stadium uitgesloten.

4. statistische analyse

Ontbrekende gegevens zullen worden vermeden door een uitputtende follow-up van de patiënt door onderzoeksonderzoekers. Er is een gegevensregister gemaakt om alle variabelen op te nemen met schriftelijke formulieren voor individuele gegevensverzameling (DCF). De gegevens worden aan het bed geregistreerd door de studieleden, maar de definitieve registratie van de softwaredatabase wordt gedaan door de statistische externe onderzoeker die geen contact heeft met de situatie van de patiënt. Cytokineniveaus zullen worden geïntroduceerd in DCF wanneer ze worden gemeten.

Statistische analyse zal worden uitgevoerd door de statistische onderzoeker die geen enkele rol zal spelen bij de selectie, randomisatie of follow-up van de patiënt. SPSS v. 20.0 voor statistische analyse wordt gebruikt. Variabele verdeling zal worden bestudeerd en logaritmische transformatie zal worden gebruikt op die variabelen die geen normale verdeling vertonen, vermoedelijk cytokineniveaus. Univariate analyse die klinische, demografische, biochemische, metabole, hemodynamische en respiratoire basislijnvariabelen tussen beide armen vergelijkt (CPB-OXIRIS® en CPB-standaard), wordt uitgevoerd met een tweezijdige t-toets voor continue variabelen en een chi-kwadraattoets voor categorische variabelen . Variabelen die meermaals zijn bepaald (T0, T1, T2, T3) zullen worden geanalyseerd met behulp van een ANOVA-test met herhaalde metingen in één richting om verschillen tussen beide armen aan te tonen. Multivariate analyse zal worden uitgevoerd om die klinisch relevante verstorende variabelen te beheersen en om basislijnverschillen te ontdekken. Arminterventie (CPB-OXIRIS®, CPB-Standaard) wordt beschouwd als de belangrijkste onafhankelijke variabele, waarbij andere controle-onafhankelijke variabelen worden opgeteld. Interventieveiligheid wordt gemeten aan de hand van eventuele nadelige effecten die niet gerelateerd zijn aan de standaardtechniek. Deze effecten worden geregistreerd tijdens CPB, na CPB en gedurende de eerste 24 uur na de operatie.

Aangezien de studie cytokineniveaus meet op vier verschillende momenten (T0, T1, T2, T3), om de statistische kracht te maximaliseren en het aantal controlevariabelen te verminderen, zullen we de oppervlakte onder de curve (AUC) bepalen voor elke cytokine tijdens de eerste 24 uur. Dankzij deze statistische manoeuvre zullen onderzoekers een continue variabele verkrijgen die elk cytokineniveau vertegenwoordigt tijdens de biochemische studieperiode (24 uur). Om te evalueren of de verbetering van de arminterventie in termen van werkzaamheid en veiligheid gerelateerd zou kunnen zijn aan cytokineniveaus gedurende de eerste 24 uur, zal een complementaire mediatieanalyse worden uitgevoerd waarbij cytokine (weergegeven door AUC) wordt beschouwd als een mediator tussen de onafhankelijke variabele (interventiearm) en het effect dat we bestuderen.