Клинические испытания по оценке использования адсорбционной мембраны (oXiris®) во время операции сердечно-легочного шунтирования

Подключение комплекта oXiris® к CPB

• Блок управления системой PrismafleX eXeed™ II (Baxter) будет использоваться для проведения CRRT и, таким образом, подключен к контуру искусственного кровообращения через линии oXiris®.
• Грунтовка. Для заполнения набора oXiris® используйте 2 л физиологического раствора в соответствии с инструкциями к программному обеспечению.
• Связь. С помощью трехходового крана комплект oXiris® необходимо подсоединить к артериальной линии сразу после оксигенатора, чтобы кровь поступала в комплект oXiris®, а затем возвращалась в венозный резервуар по возвратной линии. Для проведения лечения не потребуется дополнительный сосудистый доступ.
• Модальность. Режим медленной непрерывной ультрафильтрации (режим SCUF) должен быть выбран без предустановленной скорости ультрафильтрации (скорость ультрафильтрации: 0 мл/ч). В приборе PrismafleX eXeed™ II был установлен поток крови в пределах 200-300 мл/мин (кровь отводилась через артериальную линию положительного давления сразу после оксигенатора), которая подавалась в комплект oXiris®, а затем возвращалась в венозный резервуар через обратная линия.
• Все процедуры следует проводить после достижения полного потока искусственного кровообращения.
• Поток CRRT, давление и сигналы тревоги будут контролироваться на экране PrismafleX eXeed™ II независимо от контура искусственного кровообращения.
• Если ИК остановлен по какой-либо причине, то PrismafleX eXeed™ II следует временно остановить, чтобы избежать предупреждения о тревоге и/или причинения вреда пациенту.
• Никакой дополнительный метод антикоагуляции не потребуется, кроме системной антикоагуляции, необходимой для откачки искусственного кровообращения.
• Зажим обратной линии (синий зажим) должен быть отрегулирован для достижения небольшого положительного обратного давления, чтобы избежать предупреждения о низком давлении.

Инструкции по отлучению PrismafleX eXeed™ II. За 5-10 мин до окончания ИК начните процедуру возврата крови в венозный резервуар ИК с использованием 1 л физиологического раствора. Подсоедините раствор к трехходовому крану. Затем установите поток PrismafleX eXeed™ II на 80–100 мл/мин. Выберите STOP на экране PrismafleX eXeed™ II. Отрегулируйте трехходовой кран так, чтобы физиологический раствор поступал в артериальную линию набора oXiris®, и перезапустите PrismafleX eXeed™ II, чтобы вернуть кровь в венозный резервуар.

• Регистрировать все маневры, изменения и корректировки в настройках программного обеспечения и любые технические проблемы во время процедуры.

Мембрана oXiris® будет использоваться только для адсорбции (не будет выполняться ни конвекция, ни диффузия) в течение всего времени искусственного кровообращения. При использовании потока искусственного кровообращения пациенту не потребуется ни доступ к венозному катетеру, ни изменение обычных параметров искусственного кровообращения.

Набор мембран oXiris® состоит из сополимера акрилонитрила и метилсульфоната натрия (AN 69) площадью 1,5 м2 с поверхностью, обработанной полиэтиленимином и приклеенной гепарином во время изготовления набора [oXiris® (Baxter Gambro)].

Все образцы крови, собранные во время исследования, будут получены из контура искусственного кровообращения или центральных венозных катетеров (стандартный протокол кардиохирургии).

В течение всего времени ИК, помимо обычной бригады кардиохирургов, дополнительная группа экспертов по ПЗПТ будет присутствовать у пациентов, рандомизированных для ИК-oXiris®.

Образцы крови и все переменные будут в равной степени собраны и зарегистрированы в контрольной группе (стандарт ИК) без каких-либо изменений стандартной практики ИК.

О нежелательных явлениях будет сообщено (менее чем через 24 часа, если они тяжелые) в спонсорский центр для надлежащей оценки. Если тяжелое нежелательное явление (СНЯ) окончательно оценивается исследовательским советом как связанное с группой вмешательства, необходимо срочно уведомить органы здравоохранения, а исследование должно быть прервано до принятия дальнейшего решения.

Следователи гарантируют правильное применение протокола. Данные исследования будут рассмотрены внешним комитетом по мониторингу из центрального подразделения клинических исследований (UCICEC - IDIBELL). Мониторы сопоставят зарегистрированные данные из формы сбора данных (CDF) с данными из медицинской карты пациента. Все медицинские карты пациентов будут бессрочно храниться в электронном формате для просмотра в случае необходимости.

Оценки эффективности:

1. Зарегистрированные переменные и последующие действия. Параметры, связанные с функцией почек. Креатинин плазмы и диурез будут регистрироваться на исходном уровне, до ИК, при поступлении в ОИТ, через 6 часов, 12 часов, 24 часа после ИК и каждые 24 часа в течение первой недели после операции на сердце для оценки КС-ОПП на основе Критерии KDIGO ОПП (Критерии KDIGO Kidney inter., Suppl. 2012 г.; 2: 1-138.) Функция почек будет проверена при выписке из больницы.

   Параметры гемолиза Уровни бесклеточного сывороточного гемоглобина будут определяться в плазме. Эти определения будут измеряться в моменты времени Т1 (в конце ИК) и Т3 (через 24 часа после поступления в ОИТ).

   Параметры воспалительного ответа Интерлейкин-1β (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-6 (ИЛ-6) , интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-10 (ИЛ-10), интерлейкин-18 (ИЛ-18), комплемент 5а (С5а), высокоподвижный связывающий белок 1 (HMBP-1), RANTES, GRO-альфа , количество лейкоцитов, уровень лактата и D-димера будут определяться в плазме. Эти определения будут измеряться на исходном уровне (0 часов) и в моменты времени T1 (в конце ИК), T2 (при поступлении в ОИТ) и T3 (24 часа). после поступления в ОРИТ).

   Обычные лабораторные параметры Мочевина плазмы, калий, альбумин, магний, фосфат, глюкоза, натрий, хлорид, АСТ, АЛТ, количество клеток крови и время свертывания будут определяться в соответствии с обычным протоколом кардиохирургии (каждые 8 ​​часов в течение первых 24 часов).

   Клинические и респираторные параметры Гемодинамические и респираторные параметры будут регистрироваться каждый час. Газы артериальной и венозной крови с артериальным лактатом будут определять каждые 8 ​​часов в течение первых 24 часов. Температуру, частоту сердечных сокращений, артериальное давление (систолическое, диастолическое и среднее), центральное венозное давление, дозу вазопрессора и/или инотропа будут регистрировать во время операции и в отделении интенсивной терапии в соответствии со стандартным протоколом.

   Демографические данные и данные истории болезни Возраст, пол, вес, рост, соответствующие истории болезни, предыдущее или хроническое лечение, тип операции на сердце, время операции, время на искусственном кровообращении, хирургические осложнения, переливание крови во время и после операции, прогностические баллы (SOFA, APACHE). II и SAPS II), пребывание в отделении интенсивной терапии, пребывание в стационаре. Клинический исход (выживаемость при выписке, 28 и 90 дней) и почечный исход (функция почек и потребность в ЗПТ).

2. Техники

   Бесклеточный анализ сывороточного гемоглобина

   Концентрация бесклеточного гемоглобина в сыворотке будет измеряться с использованием набора Cayman's Hemoglobin Colorimetric Assay Kit (Cayman Chemical, Анн-Арбор, Мичиган). Образцы крови будут получены на Т1 и Т3 в пробирки для сыворотки VACUETTE® (Greiner Bio One GmbH, Кремсмюнстер, Австрия). После свертывания при комнатной температуре сыворотку отделяют центрифугированием при 2000 g в течение 15 минут и хранят при -80°C аликвотами по 1 мл до использования.

   Концентрации бесклеточного гемоглобина в сыворотке будут определяться с использованием протоколов производителя с предоставленными калибровочными стандартами. Все образцы будут обработаны в двух экземплярах. Изменения поглощения при 560 нм будут измеряться с использованием 96-луночного планшет-ридера.

   Анализ цитокинов

   Количественное определение IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, MCP-1, HMBP-1, RANTES, GROα будет выполняться с использованием новой мультиплексной технологии. Будет использоваться система магнитных шариков MILLIPLEX (Millipore).

3. Ограничения исследования

   Вредные эффекты SIRS, которые начинаются во время ИК, могут сохраняться после операции, и это важное ограничение, поскольку наше исследование оценивает только использование мембран с повышенной адсорбцией во время ИК. Однако исследователи предполагают, что будет наблюдаться важный эффект на уровни цитокинов во время искусственного кровообращения. Кроме того, пациенты, нуждающиеся в неотложной кардиохирургии, представляют собой не абсолютно однородную когорту, и это может привести к потенциальному смещению основных и второстепенных целей. Чтобы избежать этой потенциальной систематической ошибки, была проведена временная последовательная рандомизация, и пациенты с прогрессирующей хронической почечной недостаточностью были исключены.

4. статистический анализ

Отсутствующих данных попытаются избежать путем тщательного наблюдения за пациентом исследователями. Реестр данных был создан для включения всех переменных с письменными формами индивидуального сбора данных (DCF). Данные будут зарегистрированы участниками исследования, но окончательная регистрация базы данных программного обеспечения будет сделана сторонним исследователем статистики, который не имеет никакого отношения к ситуации с пациентами. Уровни цитокинов будут введены в DCF при измерении.

Статистический анализ будет выполняться исследователем статистики, который не будет играть никакой роли в отборе пациентов, рандомизации или последующем наблюдении. Для статистического анализа будет использоваться SPSS v. 20.0. Будет изучено распределение переменных, и будет использовано логарифмическое преобразование тех переменных, которые не представляют нормального распределения, предположительно уровней цитокинов. Одномерный анализ, сравнивающий клинические, демографические, биохимические, метаболические, гемодинамические и респираторные исходные показатели между обеими группами (CPB-OXIRIS® и CPB-Standard), будет проводиться с помощью двустороннего t-критерия для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат для категориальных переменных. . Переменные, определенные несколько раз (T0, T1, T2, T3), будут проанализированы с использованием одностороннего теста ANOVA с повторными измерениями, чтобы продемонстрировать различия между обеими группами. Будет проведен многофакторный анализ для контроля этих клинически значимых смешанных переменных, а также для выявления исходных различий. Вмешательство руки (CPB-OXIRIS®, CPB-Standard) будет рассматриваться как основная независимая переменная, добавляя другие независимые контрольные переменные. Безопасность вмешательства будет измеряться наличием каких-либо побочных эффектов, не связанных со стандартной методикой. Эти эффекты будут зарегистрированы во время искусственного кровообращения, после искусственного кровообращения и в течение первых 24 часов после операции.

Поскольку в исследовании измеряются уровни цитокинов в четыре различных момента времени (T0, T1, T2, T3), чтобы максимизировать статистическую мощность и уменьшить количество контрольных переменных, мы будем определять площадь под кривой (AUC) для каждого цитокина в течение первые 24 часа. Благодаря этому статистическому маневру исследователи получат непрерывную переменную, которая представляет уровень каждого цитокина в течение периода биохимического исследования (24 часа). Чтобы оценить, может ли улучшение вмешательства в группе с точки зрения эффективности и безопасности быть связано с уровнями цитокинов в течение первых 24 часов, будет проведен дополнительный анализ опосредования, в котором цитокин (представленный AUC) будет рассматриваться как посредник между независимой переменной (группа вмешательства) и эффект мы изучаем.