Klinisk studie for å evaluere bruken av en adsorpsjonsmembran (oXiris®) under kardiopulmonal bypass-kirurgi

oXiris® satte tilkoblingen til CPB

• PrismafleX eXeed™ II (Baxter) systemkontrollenheten vil bli brukt til å levere CRRT og dermed koblet til CPB-kretsen gjennom oXiris®-settlinjene.
• Grunning. For oXiris® sett priming, bruk 2 L normal saltvann i henhold til programvareinstruksjonene.
• Forbindelse. Ved å bruke en treveis stoppekran, må oXiris®-settet kobles til arterieledningen like etter oksygenatoren for å avlede blod inn i oXiris®-settet og deretter returneres til venereservoaret gjennom returledningen. Ingen ekstra vaskulær tilgang vil være nødvendig for å levere behandlinger.
• Modalitet. Slow Continuous Ultrafiltration-modalitet (SCUF-modalitet) må velges uten forhåndsinnstilt ultrafiltreringshastighet (ultrafiltreringshastighet: 0 ml/time). En blodstrøm mellom 200-300 ml/min ble satt i PrismafleX eXeed™ II (blodet ble utledet gjennom den arterielle positive trykkledningen like etter oksygenatoren) for å bli levert inn i oXiris®-settet og deretter returnert til det venøse reservoaret gjennom returlinje.
• Alle behandlinger bør leveres etter å ha nådd full-flow CPB.
• CRRT-strøm, trykk og alarmer vil bli kontrollert i PrismafleX eXeed™ II-skjermen, uavhengig av CPB-kretsen.
• Hvis CPB stoppes av en eller annen grunn, bør PrismafleX eXeed™ II stoppes midlertidig for å unngå alarmadvarsel og/eller skade på pasienten.
• Ingen ekstra antikoagulasjonsmetode vil være nødvendig utover den systemiske antikoagulasjonen som kreves for kardiopulmonal bypass-pumping.
• Returrørklemmen (blå klemme) bør justeres for å oppnå et svakt positivt returtrykk for å unngå lavtrykksalarmvarsel.

PrismafleX eXeed™ II avvenningsinstruksjoner. 5-10 minutter før slutten av CPB, start blodreturprosedyren inn i det venøse reservoaret til CPB med 1 L normal saltvann. Koble løsningen til treveiskranen. Sett deretter PrismafleX eXeed™ II flow på 80-100 ml/min. Velg STOPP på PrismafleX eXeed™ II-skjermbildet. Juster treveiskranen for å la saltvann strømme inn i oXiris®-innstilt arteriell linje og start PrismafleX eXeed™ II på nytt for å returnere blod inn i venereservoaret.

• Registrer alle manøvrer, endringer og justeringer i programvareinnstillinger og eventuelle tekniske problemer under prosedyren.

oXiris®-membranen vil kun bli brukt for adsorpsjon (verken konveksjon eller diffusjon vil bli utført) under hele CPB-tiden. Ved bruk av CPB-strøm vil pasienten ikke trenge tilgang til venekateter eller endringer i normale CPB-innstillinger.

oXiris®-membransettet består av en 1,5 m2 kopolymer av akrylnitril og natriummetylsulfonat (AN 69) med polyetyleniminbehandlet overflate og vedheftet heparin under settets fabrikasjon [oXiris® (Baxter Gambro)].

Alle blodprøver som samles inn under studien vil bli hentet fra CPB-kretsløpet eller sentrale venekatetre (standard protokoll for hjertekirurgi).

I løpet av all CPB-tid i tillegg til det ordinære hjertekirurgiske assistanseteamet, vil et supplerende CRRT-ekspertteam være til stede hos de pasientene som er randomisert til CPB-oXiris®.

Blodprøver og alle variabler vil bli likt samlet og registrert i kontrollgruppen (CPB-Standard) uten modifikasjoner fra CPB-standardpraksis.

Bivirkninger vil bli rapportert (på mindre enn 24 timer hvis de er alvorlige) til sponsorsenteret for å bli ordentlig evaluert. Hvis den alvorlige bivirkningen (SAE) endelig blir evaluert av studiestyret som relatert til intervensjonsarmen, må hastevarsling til helsemyndighetene fortsette og studien bør avbrytes inntil videre beslutning.

Etterforskere vil garantere en korrekt protokollanvendelse. Studiedata vil bli gjennomgått av en ekstern overvåkingskomité fra den sentrale enheten for klinisk analyse (UCICEC - IDIBELL). Monitorer vil kontrastere registrerte data fra innsamlingsdataskjemaet (CDF) med data fra pasientenes journal. Alle pasienters journal vil bli lagret på ubestemt tid i elektronisk format for å bli gjennomgått om nødvendig.

Effektvurderinger:

1. Registrerte variabler og oppfølging. Nyrefunksjonsrelaterte parametere Plasmakreatinin og urinproduksjon vil bli registrert ved baseline, før CPB, ved innleggelse på intensivavdelingen, 6 timer, 12 timer, 24 timer postCBP og hver 24. time i løpet av den første uken etter hjertekirurgi for å evaluere CS-AKI basert på KDIGO AKI-kriterier (KDIGO-kriterier Nyre inter., Suppl. 2012; 2: 1-138.) Nyrefunksjonen vil bli sjekket ved utskrivning fra sykehus.

   Hemolyseparametere Cellefritt serumhemoglobinnivå vil bli bestemt i plasma. Disse bestemmelsene vil bli målt til tidspunktene T1 (ved slutten av CPB), og T3 (24 timer etter innleggelse på intensivavdelingen).

   Inflammatoriske responsparametere Interleukin-1β (IL-1β), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), monocyttkjemotaktisk protein-1 (MCP-1), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6) , interleukin-8 (IL-8), interleukin-10 (IL-10), interleukin-18 (IL-18), komplement 5a (C5a), høymobilitetsbindende protein 1 (HMBP-1), RANTES, GRO-alfa , antall leukocytter, laktat- og D-dimer-nivåer vil bli bestemt i plasma. Disse bestemmelsene vil bli målt baseline (0 timer), og til tidene T1 (ved slutten av CPB), T2 (ICU-innleggelse) og T3 (24 timer) etter innleggelse på intensivavdelingen).

   Vanlige laboratorieparametre Plasmatisk urea, kalium, albumin, magnesium, fosfat, glukose, natrium, klorid, AST, ALT, antall blodceller og koagulasjonstider vil bli bestemt etter ordinær hjertekirurgiprotokoll (hver 8. time i løpet av det første døgnet).

   Kliniske og respiratoriske parametere Hemodynamiske og respiratoriske parametere vil bli registrert hver time. Arterielle og venøse blodgasser med arteriell laktat vil bli bestemt hver 8. time i løpet av de første 24 timene. Temperatur, hjertefrekvens, arterielt blodtrykk (systolisk, diastolisk og gjennomsnittlig), sentralt venetrykk, vasopressor- og/eller inotropdose vil bli registrert under operasjonen og på intensivavdelingen i henhold til standard protokoll.

   Demografiske og kliniske journaldata Alder, kjønn, vekt, høyde, relevante kliniske journaler, tidligere eller kronisk medisinering, type hjertekirurgi, operasjonstider, tid på CPB, kirurgiske komplikasjoner, blodtransfusjoner under og etter operasjonen, prognostisk score (SOFA, APACHE II og SAPS II), ICU-opphold, sykehusopphold. Klinisk utfall (overlevelse ved utskrivning, 28 og 90 dager) og nyreutfall (nyrefunksjon og RRT-krav).

2. Teknikker

   Cellefri serumhemoglobinanalyse

   Cellefritt serumhemoglobinkonsentrasjon vil bli målt ved hjelp av Caymans Hemoglobin Colorimetrisk Assay Kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan). Blodprøver vil bli tatt ved T1 og T3 i VACUETTE® serumrør (Greiner Bio One GmbH, Kremsmünster, Østerrike). Etter koagulering ved romtemperatur vil serum separeres ved sentrifugering ved 2000 g i 15 minutter og lagres ved -80°C i 1 ml alikvoter frem til bruk.

   Cellefrie serumhemoglobinkonsentrasjoner vil bli bestemt ved å bruke produsentens protokoller med medfølgende kalibreringsstandarder. Alle prøver vil bli behandlet i duplikat. Endringer i absorbans ved 560 nm vil bli målt ved hjelp av en 96-brønners plateleser.

   Cytokiner analyse

   IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, MCP-1, HMBP-1, RANTES, GROα kvantifisering vil bli utført med multipleks ny teknologi. MILLIPLEX (Millipore) magnetiske ballsystem vil bli brukt.

3. Studiebegrensninger

   SIRS-skadelige effekter som initieres under CPB kan vedvare etter operasjonen, og dette er en viktig begrensning da vår studie kun evaluerer bruken av økte adsorpsjonsmembraner under CPB. Imidlertid antar etterforskere at den viktige effekten på cytokinnivåer under CPB vil bli observert. Videre representerer pasienter som trenger ikke-emergent hjertekirurgi en ikke-absolutt homogen kohort, og dette kan introdusere potensielle skjevheter i hoved- og sekundærmål. For å unngå denne potensielle skjevheten er det utført midlertidig sekvensiell randomisering og pasienter med avansert kronisk nyresvikt er ekskludert.

4. Statistisk analyse

Manglende data vil forsøke å unngås ved en uttømmende pasients oppfølging av studieforskere. Dataregister er opprettet for å inkludere alle variabler med skriftlige individuelle datainnsamlingsskjemaer (DCF). Data vil bli registrert av studiemedlemmene, men den endelige registreringen av programvaredatabasen vil bli gjort av statistikken utenfor etterforskeren som ikke har kontakt med pasientsituasjonen. Cytokinnivåer vil bli introdusert i DCF når de måles.

Statistisk analyse vil bli utført av statistikketterforskeren som ikke vil ha noen rolle i pasientens valg, randomisering eller oppfølging. SPSS v. 20.0 for statistisk analyse vil bli brukt. Variabel fordeling vil bli studert og logaritmisk transformasjon vil bli brukt på de variablene som ikke presenterer normal fordeling, antagelig cytokinnivåer. Univariat analyse som sammenligner kliniske, demografiske, biokjemiske, metabolske, hemodynamiske og respiratoriske grunnlinjevariabler mellom begge armer (CPB-OXIRIS® og CPB-Standard), vil bli utført med to-halet t-test for kontinuerlige variabler og kjikvadrattest for kategoriske variabler . Variabler bestemt flere ganger (T0, T1, T2, T3) vil bli analysert ved å bruke en enveis ANOVA-test for gjentatte mål for å demonstrere forskjeller mellom begge armer. Multivariat analyse vil bli fullført for å kontrollere de klinisk relevante forstyrrende variablene samt for å oppdage grunnlinjeforskjeller. Armintervensjon (CPB-OXIRIS®, CPB-Standard) vil bli betraktet som den viktigste uavhengige variabelen ved å legge til andre kontrolluavhengige variabler. Intervensjonssikkerhet vil bli målt ved tilstedeværelsen av eventuelle bivirkninger som ikke er relatert til standardteknikken. Denne effekten vil bli registrert under CPB, etter CPB og i løpet av de første 24 timene etter operasjonen.

Ettersom studien måler cytokinnivåer i fire forskjellige øyeblikk (T0, T1, T2, T3), for å maksimere statistisk kraft og redusere antall kontrollvariabler, vil arealet under kurven (AUC) bli bestemt for hvert cytokin i løpet av de første 24 timene. På grunn av denne statistiske manøveren vil etterforskere få en kontinuerlig variabel som representerer hvert cytokinnivå i løpet av den biokjemiske studieperioden (24 timer). For å evaluere om forbedringen av armintervensjonen når det gjelder effekt og sikkerhet kan være relatert til cytokinnivåer i løpet av de første 24 timene, vil en komplementær mediasjonsanalyse bli gjort som vurderer cytokin (representert av AUC) som en mediator mellom den uavhengige variabelen (intervensjonsarm) og effekten vi studerer.