Ensayo clínico para evaluar el uso de una membrana de adsorción (oXiris®) durante la cirugía de circulación extracorpórea

La conexión del conjunto oXiris® a CPB

• La unidad de control del sistema PrismafleX eXeed™ II (Baxter) se utilizará para administrar CRRT y, por lo tanto, se conectará al circuito CPB a través de las líneas fijas oXiris®.
• Cebado. Para el cebado del conjunto oXiris®, use 2 L de solución salina normal de acuerdo con las instrucciones del software.
• Conexión. Usando una llave de paso de tres vías, el equipo oXiris® debe conectarse a la línea arterial justo después del oxigenador para derivar sangre al equipo oXiris® y luego regresar al reservorio venoso a través de la línea de retorno. No se requerirá ningún acceso vascular adicional para administrar los tratamientos.
• Modalidad. La modalidad de ultrafiltración continua lenta (modalidad SCUF) debe seleccionarse sin una tasa de ultrafiltración preestablecida (tasa de ultrafiltración: 0 ml/h). Se configuró un flujo de sangre entre 200 y 300 ml/min en el PrismafleX eXeed™ II (la sangre se derivó a través de la línea de presión positiva arterial justo después del oxigenador) para administrarse en el conjunto oXiris® y luego regresar al reservorio venoso a través del Linea de retorno.
• Todos los tratamientos deben administrarse después de alcanzar la CEC de flujo completo.
• El flujo, la presión y las alarmas de CRRT se controlarán en la pantalla de PrismafleX eXeed™ II, independientemente del circuito de CPB.
• Si se detiene la CEC por algún motivo, PrismafleX eXeed™ II debe detenerse temporalmente para evitar una advertencia de alarma y/o cualquier daño al paciente.
• No se necesitará ningún método de anticoagulación adicional además de la anticoagulación sistémica requerida para el bombeo de circulación extracorpórea.
• La abrazadera de la línea de retorno (abrazadera azul) debe ajustarse para alcanzar una ligera presión de retorno positiva a fin de evitar la advertencia de alarma de baja presión.

Instrucciones de destete de PrismafleX eXeed™ II. 5-10 min antes del final de la CEC, inicie el procedimiento de retorno de sangre en el reservorio venoso de la CEC usando 1 L de solución salina normal. Conecte la solución a la llave de paso de tres vías. Posteriormente, establezca el flujo de PrismafleX eXeed™ II en 80-100 ml/min. Seleccione DETENER en la pantalla PrismafleX eXeed™ II. Ajuste la llave de paso de tres vías para permitir que la solución salina fluya hacia la línea arterial ajustada oXiris® y reinicie PrismafleX eXeed™ II para devolver la sangre al reservorio venoso.

• Registrar todas las maniobras, cambios y ajustes en la configuración del software y cualquier problema técnico durante el procedimiento.

La membrana oXiris® solo se utilizará para adsorción (no se realizará ni convección ni difusión) durante todo el tiempo de CEC. Con el flujo de CEC, el paciente no necesitará acceso a un catéter venoso ni cambios en la configuración normal de CEC.

El set de membranas oXiris® está compuesto por un copolímero de 1,5 m2 de acrilonitrilo y metilsulfonato de sodio (AN 69) con superficie tratada con polietilenimina y heparina adherida durante la fabricación del set [oXiris® (Baxter Gambro)].

Todas las muestras de sangre recolectadas durante el estudio se obtendrán del circuito de CEC o de catéteres venosos centrales (protocolo estándar de cirugía cardíaca).

Durante todo el tiempo de CEC, además del equipo de asistencia de cirugía cardiaca ordinaria, estará presente un equipo de expertos en CRRT complementario en aquellos pacientes aleatorizados a CEC-oXiris®.

Las muestras de sangre y todas las variables se recolectarán y registrarán por igual en el grupo de control (CPB-Standard) sin modificaciones de la práctica estándar de CPB.

Los eventos adversos se informarán (en menos de 24 horas si son graves) al centro patrocinador para que sean evaluados adecuadamente. Si la junta del estudio finalmente evalúa el evento adverso grave (SAE) en relación con el brazo de intervención, se debe proceder con la notificación urgente a las autoridades sanitarias y se debe interrumpir el estudio hasta que se tome una decisión.

Los investigadores garantizarán una correcta aplicación del protocolo. Los datos del estudio serán revisados ​​por un comité de seguimiento externo de la unidad central de investigación de ensayos clínicos (UCICEC - IDIBELL). Los monitores contrastarán los datos registrados del formulario de recopilación de datos (CDF) con los datos de la historia clínica de los pacientes. Todos los registros médicos de los pacientes se guardarán indefinidamente en formato electrónico para ser revisados ​​si es necesario.

Evaluaciones de eficacia:

1. Variables registradas y seguimiento. Parámetros relacionados con la función renal La creatinina plasmática y la producción de orina se registrarán al inicio, antes de la CEC, al ingreso en la UCI, 6 horas, 12 horas, 24 horas después de la CBP y cada 24 horas durante la primera semana después de la cirugía cardíaca para evaluar CS-AKI basado en Criterios KDIGO AKI (criterios KDIGO Kidney inter., Supl. 2012; 2: 1-138.) La función renal se controlará al alta hospitalaria.

   Parámetros de hemólisis Los niveles de hemoglobina sérica libre de células se determinarán en plasma. Estas determinaciones se medirán en los tiempos T1 (al final de la CEC) y T3 (24 horas después del ingreso en la UCI).

   Parámetros de respuesta inflamatoria Interleucina-1β (IL-1β), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6) , interleucina-8 (IL-8), interleucina-10 (IL-10), interleucina-18 (IL-18), complemento 5a (C5a), proteína de unión de alta movilidad 1 (HMBP-1), RANTES, GRO-alfa , leucocitos, lactato y dímero D se determinarán en plasma. Estas determinaciones se medirán basalmente (0 horas), y en los tiempos T1 (al final de la CEC), T2 (ingreso en UCI) y T3 (24 horas). después del ingreso en la UCI).

   Parámetros de laboratorio ordinarios La urea plasmática, el potasio, la albúmina, el magnesio, el fosfato, la glucosa, el sodio, el cloruro, la AST, la ALT, el hemograma y los tiempos de coagulación se determinarán siguiendo el protocolo ordinario de cirugía cardiaca (cada 8 horas durante las primeras 24h).

   Parámetros clínicos y respiratorios Cada hora se registrarán los parámetros hemodinámicos y respiratorios. Los gases en sangre arterial y venosa con lactato arterial se determinarán cada 8 horas durante las primeras 24 horas. La temperatura, la frecuencia cardiaca, la presión arterial (sistólica, diastólica y media), la presión venosa central, la dosis de vasopresor y/o inotrópico se registrarán durante la cirugía y en la UCI de acuerdo con el protocolo estándar.

   Datos demográficos y de historia clínica Edad, sexo, peso, talla, historia clínica relevante, medicación previa o crónica, tipo de cirugía cardiaca, tiempos de cirugía, tiempo en CEC, complicaciones quirúrgicas, transfusiones de sangre durante y después de la cirugía, puntajes pronósticos (SOFA, APACHE II y SAPS II), estancia en UCI, estancia hospitalaria. Evolución clínica (supervivencia al alta, 28 y 90 días) y renal (función renal y requerimientos de TSR).

2. Técnicas

   Análisis de hemoglobina sérica libre de células

   La concentración de hemoglobina sérica libre de células se medirá utilizando el kit de ensayo colorimétrico de hemoglobina de Cayman (Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan). Las muestras de sangre se obtendrán en T1 y T3 en tubos de suero VACUETTE® (Greiner Bio One GmbH, Kremsmünster, Austria). Después de la coagulación a temperatura ambiente, el suero se separará por centrifugación a 2000 g durante 15 minutos y se almacenará a -80 °C en alícuotas de 1 ml hasta su uso.

   Las concentraciones de hemoglobina sérica libre de células se determinarán utilizando los protocolos del fabricante con los estándares de calibración provistos. Todas las muestras se procesarán por duplicado. Los cambios de absorbancia a 560 nm se medirán utilizando un lector de placas de 96 pocillos.

   Análisis de citoquinas

   La cuantificación de IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, MCP-1, HMBP-1, RANTES, GROα se realizará con nueva tecnología multiplex. Se utilizará el sistema de bolas magnéticas MILLIPLEX (Millipore).

3. Limitaciones del estudio

   Los efectos nocivos de SIRS que se inician durante la CEC pueden persistir después de la cirugía y esta es una limitación importante ya que nuestro estudio solo evalúa el uso de membranas de mayor adsorción durante la CEC. Sin embargo, los investigadores plantean la hipótesis de que se observará el importante efecto sobre los niveles de citoquinas durante la CEC. Además, los pacientes que requieren cirugía cardíaca no urgente representan una cohorte no absolutamente homogénea y esto podría introducir un sesgo potencial en los objetivos principales y secundarios. Para evitar este posible sesgo, se ha realizado una aleatorización secuencial temporal y se han excluido los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada.

4. análisis estadístico

Se intentará evitar la falta de datos mediante un seguimiento exhaustivo del paciente por parte de los investigadores del estudio. Se ha creado un registro de datos para incluir todas las variables con formularios escritos de recolección de datos individuales (DCF). Los miembros del estudio registrarán los datos junto a la cama, pero el registro final de la base de datos del software lo realizará el investigador externo de estadísticas que no tiene contacto con la situación de los pacientes. Los niveles de citoquinas se introducirán en DCF cuando se midan.

El análisis estadístico será realizado por el investigador de estadísticas que no tendrá ningún papel en la selección, aleatorización o seguimiento de los pacientes. Se utilizará SPSS v. 20.0 para el análisis estadístico. Se estudiará la distribución de variables y se utilizará transformación logarítmica en aquellas variables que no presenten una distribución normal, presumiblemente los niveles de citoquinas. El análisis univariado comparando variables basales clínicas, demográficas, bioquímicas, metabólicas, hemodinámicas y respiratorias entre ambos brazos (CPB-OXIRIS® y CPB-Standard), se realizará con prueba t de dos colas para variables continuas y prueba de chi-cuadrado para variables categóricas . Las variables determinadas varias veces (T0, T1, T2, T3) se analizarán mediante una prueba ANOVA de medidas repetidas de una vía para demostrar las diferencias entre ambos brazos. Se completará el análisis multivariante para controlar aquellas variables de confusión clínicamente relevantes, así como para descubrir las diferencias iniciales. Se considerará la intervención del brazo (CPB-OXIRIS®, CPB-Standard) como principal variable independiente añadiendo otras variables independientes de control. La seguridad de la intervención se medirá por la presencia de cualquier efecto adverso no relacionado con la técnica estándar. Estos efectos se registrarán durante la CEC, después de la CEC y durante las primeras 24 horas posteriores a la cirugía.

Como el estudio mide los niveles de citoquinas en cuatro momentos diferentes (T0, T1, T2, T3), para maximizar el poder estadístico y reducir el número de variables de control, se determinará el área bajo la curva (AUC) para cada citoquina durante las primeras 24 horas. Debido a esta maniobra estadística, los investigadores obtendrán una variable continua que representa cada nivel de citocina durante el período de estudio bioquímico (24 horas). Para evaluar si la mejora de la intervención del brazo en términos de eficacia y seguridad podría estar relacionada con los niveles de citocinas durante las primeras 24 horas, se realizará un análisis complementario de mediación considerando la citocina (representada por AUC) como mediadora entre la variable independiente (brazo de intervención) y el efecto que estudiamos.