Klinisk forsøg til evaluering af brugen af ​​en adsorptionsmembran (oXiris®) under kardiopulmonal bypass-kirurgi

oXiris® indstillede forbindelsen til CPB

• PrismafleX eXeed™ II (Baxter) systemkontrolenheden vil blive brugt til at levere CRRT og dermed forbundet til CPB-kredsløbet gennem oXiris®-sætlinjerne.
• Grunding. Til oXiris® sæt priming, brug 2 L normal saltvand i henhold til softwareinstruktionerne.
• Forbindelse. Ved hjælp af en tre-vejs stophane skal oXiris®-sættet forbindes til arterielledningen lige efter oxygenatoren for at udlede blod ind i oXiris®-sættet og derefter returneres til venereservoiret gennem returledningen. Der kræves ingen yderligere vaskulær adgang for at levere behandlinger.
• Modalitet. Slow Continuous Ultrafiltration-modaliteten (SCUF-modalitet) skal vælges uden forudindstillet ultrafiltreringshastighed (ultrafiltreringshastighed: 0 ml/time). En blodgennemstrømning mellem 200-300 ml/min blev indstillet i PrismafleX eXeed™ II (blodet blev udledt gennem den arterielle positive trykledning lige efter oxygenatoren) for at blive leveret til oXiris®-sættet og derefter returneret til det venøse reservoir gennem returlinje.
• Alle behandlinger bør leveres efter at have nået fuld-flow CPB.
• CRRT-flow, tryk og alarmer vil blive styret i PrismafleX eXeed™ II-skærmen uafhængigt af CPB-kredsløbet.
• Hvis CPB af en eller anden grund stoppes, skal PrismafleX eXeed™ II stoppes midlertidigt for at undgå alarmadvarsel og/eller skade på patienten.
• Ingen yderligere antikoaguleringsmetode vil være nødvendig udover den systemiske antikoagulering, der kræves til den kardiopulmonale bypass-pumpning.
• Returledningsklemmen (blå klemme) bør justeres for at nå et let positivt returtryk for at undgå lavtryksalarmadvarsel.

PrismafleX eXeed™ II fravænningsinstruktioner. 5-10 minutter før afslutningen af ​​CPB, start blodreturproceduren ind i det venøse reservoir af CPB med 1 L normal saltvand. Tilslut løsningen til tre-vejs stophanen. Indstil derefter PrismafleX eXeed™ II flow i 80-100 ml/min. Vælg STOP på PrismafleX eXeed™ II-skærmen. Juster tre-vejs stophanen for at tillade saltvand at strømme ind i oXiris® indstillet arteriel linje og genstart PrismafleX eXeed™ II for at returnere blod ind i venereservoiret.

• Registrer alle manøvrer, ændringer og justeringer i softwareindstillinger og eventuelle tekniske problemer under proceduren.

oXiris®-membranen vil kun blive brugt til adsorption (hverken konvektion eller diffusion vil blive udført) i hele CPB-tiden. Ved at bruge CPB-flow vil patienten ikke kræve venøs kateteradgang eller ændringer i CPB's normale indstillinger.

oXiris® membransættet er sammensat af en 1,5 m2 copolymer af acrylonitril og natriummethylsulfonat (AN 69) med polyethyleniminbehandlet overflade og vedhæftet heparin under sættets fremstilling [oXiris® (Baxter Gambro)].

Alle blodprøver indsamlet under undersøgelsen vil blive indhentet fra CPB-kredsløb eller centrale venekatetre (standard protokol for hjertekirurgi).

Under al CPB-tid udover det almindelige hjertekirurgiske assistanceteam vil et supplerende CRRT-ekspertteam være til stede i de patienter, der er randomiseret til CPB-oXiris®.

Blodprøver og alle variabler vil blive opsamlet ligeligt og registreret i kontrolgruppen (CPB-Standard) uden ændringer fra CPB-standardpraksis.

Bivirkninger vil blive rapporteret (på mindre end 24 timer, hvis de er alvorlige) til sponsorcentret for at blive evalueret korrekt. Hvis den alvorlige uønskede hændelse (SAE) endeligt vurderes af studienævnet som relateret til interventionsarmen, skal akut underretning til sundhedsmyndighederne fortsætte, og undersøgelsen bør afbrydes indtil yderligere afgørelse.

Efterforskere vil garantere en korrekt protokolanvendelse. Undersøgelsesdata vil blive gennemgået af en ekstern overvågningskomité fra den centrale enhed for klinisk assayforskning (UCICEC - IDIBELL). Monitorer vil sammenligne registrerede data fra indsamlingsdataformularen (CDF) med data fra patienternes journal. Alle patienters journaler vil blive gemt på ubestemt tid i elektronisk format for at blive gennemgået om nødvendigt.

Effektvurderinger:

1. Registrerede variable og opfølgning. Nyrefunktionsrelaterede parametre Plasmakreatinin og urinproduktion vil blive registreret ved baseline, før CPB, ved ICU-indlæggelse, 6 timer, 12 timer, 24 timer postCBP og hver 24 timer i løbet af den første uge efter hjertekirurgi for at evaluere CS-AKI baseret på KDIGO AKI kriterier (KDIGO kriterier Nyre inter., Suppl. 2012; 2: 1-138.) Nyrefunktionen vil blive kontrolleret ved udskrivelse.

   Hæmolyseparametre Cellefrit serumhæmoglobinniveau vil blive bestemt i plasma. Disse bestemmelser vil blive målt på tidspunkterne T1 (ved slutningen af ​​CPB) og T3 (24 timer efter ICU-indlæggelse).

   Inflammatoriske responsparametre Interleukin-1β (IL-1β), tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), monocytkemotaktisk protein-1 (MCP-1), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6) , interleukin-8 (IL-8), interleukin-10 (IL-10), interleukin-18 (IL-18), komplement 5a (C5a), højmobilitetsbindingsprotein 1 (HMBP-1), RANTES, GRO-alpha , vil leukocyttal, lactat og D-dimer niveauer blive bestemt i plasma. Disse bestemmelser vil blive målt baseline (0 timer), og på tidspunkterne T1 (ved slutningen af ​​CPB), T2 (ICU indlæggelse) og T3 (24 timer) efter ICU-indlæggelse).

   Almindelige laboratorieparametre Plasmatisk urinstof, kalium, albumin, magnesium, fosfat, glucose, natrium, klorid, AST, ALT, blodcelletal og koagulationstider vil blive bestemt efter den almindelige hjertekirurgiske protokol (hver 8. time i løbet af de første 24 timer).

   Kliniske og respiratoriske parametre Hæmodynamiske og respiratoriske parametre vil blive registreret hver time. Arterielle og venøse blodgasser med arteriel laktat vil blive bestemt hver 8. time i løbet af de første 24 timer. Temperatur, hjertefrekvens, arterielt blodtryk (systolisk, diastolisk og middel), centralt venetryk, vasopressor og/eller inotrop dosis vil blive registreret under operationen og på intensivafdelingen i henhold til standardprotokol.

   Demografiske og kliniske journaldata Alder, køn, vægt, højde, relevante kliniske journaler, tidligere eller kronisk medicin, type hjertekirurgi, operationstider, tid på CPB, kirurgiske komplikationer, blodtransfusioner under og efter operationen, prognostisk score (SOFA, APACHE II og SAPS II), intensivafdelingsophold, hospitalsophold. Klinisk udfald (overlevelse ved udskrivelse, 28 og 90 dage) og nyreudfald (nyrefunktion og RRT-krav).

2. Teknikker

   Cellefri serumhæmoglobinanalyse

   Cellefri serumhæmoglobinkoncentration vil blive målt ved hjælp af Caymans hæmoglobinkolorimetriske analysesæt (Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan). Blodprøver vil blive taget ved T1 og T3 i VACUETTE® serumrør (Greiner Bio One GmbH, Kremsmünster, Østrig). Efter koagulering ved stuetemperatur vil serum blive adskilt ved centrifugering ved 2000 g i 15 minutter og opbevaret ved -80°C i 1 ml alikvoter indtil brug.

   Cellefri serumhæmoglobinkoncentrationer vil blive bestemt ved hjælp af producentens protokoller med medfølgende kalibreringsstandarder. Alle prøver vil blive behandlet i to eksemplarer. Ændringer i absorbans ved 560 nm vil blive målt ved hjælp af en 96-brønds pladelæser.

   Cytokiner analyse

   IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, MCP-1, HMBP-1, RANTES, GROα kvantificering vil blive udført med multiplex ny teknologi. MILLIPLEX (Millipore) magnetiske kuglesystem vil blive brugt.

3. Studiebegrænsninger

   SIRS-skadelige virkninger, som påbegyndes under CPB, kan fortsætte efter operationen, og dette er en vigtig begrænsning, da vores undersøgelse kun evaluerer brugen af ​​øgede adsorptionsmembraner under CPB. Imidlertid antager forskere, at den vigtige effekt på cytokinniveauer under CPB vil blive observeret. Endvidere repræsenterer patienter, der har behov for ikke-emergent hjertekirurgi, en ikke-absolut homogen kohorte, og dette kunne introducere potentiel skævhed i hoved- og sekundære mål. For at undgå denne potentielle skævhed er der blevet udført midlertidig sekventiel randomisering, og patienter med fremskreden kronisk nyresvigt er blevet udelukket.

4. Statistisk analyse

Manglende data vil forsøge at undgås ved en udtømmende patients opfølgning af undersøgelsesforskere. Dataregistret er oprettet til at inkludere alle variabler med skriftlige individuelle dataindsamlingsskemaer (DCF). Data vil blive registreret ved sengekanten af ​​undersøgelsens medlemmer, men den endelige softwaredatabaseregistrering vil blive foretaget af statistikken udenfor efterforskeren, som ikke har nogen kontakt med patientens situation. Cytokinniveauer vil blive introduceret i DCF, når de måles.

Statistisk analyse vil blive udført af den statistiske efterforsker, som ikke vil have nogen rolle i patientens udvælgelse, randomisering eller opfølgning. SPSS v. 20.0 til statistisk analyse vil blive brugt. Variabel fordeling vil blive undersøgt, og logaritmisk transformation vil blive brugt på de variable, der ikke præsenterer normal fordeling, formentlig cytokinniveauer. Univariat analyse, der sammenligner kliniske, demografiske, biokemiske, metaboliske, hæmodynamiske og respiratoriske baselinevariabler mellem begge arme (CPB-OXIRIS® og CPB-Standard), vil blive udført med to-halet t-test for kontinuerte variable og chi-kvadrat-test for kategoriske variabler . Variabler bestemt flere gange (T0, T1, T2, T3) vil blive analyseret ved hjælp af en en-vejs ANOVA-test med gentagne mål for at påvise forskelle mellem begge arme. Multivariat analyse vil blive afsluttet for at kontrollere disse klinisk relevante forvirrende variabler samt for at opdage baseline forskelle. Armintervention (CPB-OXIRIS®, CPB-Standard) vil blive betragtet som den vigtigste uafhængige variabel, der tilføjer andre kontroluafhængige variabler. Interventionssikkerhed vil blive målt ved tilstedeværelsen af ​​eventuelle skadelige virkninger, der ikke er relateret til standardteknikken. Disse virkninger vil blive registreret under CPB, efter CPB og i løbet af de første 24 timer efter operationen.

Da undersøgelsen måler cytokinniveauer i fire forskellige øjeblikke (T0, T1, T2, T3), for at maksimere statistisk kraft og reducere antallet af kontrolvariabler, vil arealet under kurven (AUC) blive bestemt for hver cytokin i løbet af de første 24 timer. På grund af denne statistiske manøvre vil efterforskere opnå en kontinuerlig variabel, der repræsenterer hvert cytokinniveau i den biokemiske undersøgelsesperiode (24 timer). For at evaluere, om forbedringen af ​​arminterventionen med hensyn til effektivitet og sikkerhed kan relateres til cytokinniveauer i løbet af de første 24 timer, vil der blive udført en komplementær mediationsanalyse, hvor cytokin (repræsenteret ved AUC) overvejes som en mediator mellem den uafhængige variabel (interventionsarm) og den effekt vi studerer.