评估在体外循环手术中使用吸附膜 (oXiris®) 的临床试验

oXiris® 设置与 CPB 的连接

• PrismafleX eXeed™ II（Baxter）系统控制单元将用于提供 CRRT，因此通过 oXiris® 设置线连接到 CPB 电路。
• 启动。 对于 oXiris® 设置启动，根据软件说明使用 2 L 生理盐水。
• 联系。 使用三通旋塞阀，oXiris® 装置必须连接到氧合器之后的动脉管路，以将血液引入 oXiris® 装置，然后通过回流管线返回静脉储液器。 不需要额外的血管通路来提供治疗。
• 情态。 必须选择没有预设超滤率的慢速连续超滤模式（SCUF 模式）（超滤率：0 毫升/小时）。 PrismafleX eXeed™ II 中的血流量设置为 200-300 mL/min（血液通过氧合器后的动脉正压管路获得）被输送到 oXiris® 装置中，然后通过返回线。
• 所有治疗都应在达到全流量 CPB 后进行。
• CRRT 流量、压力和警报将在 PrismafleX eXeed™ II 屏幕上进行控制，独立于 CPB 电路。
• 如果 CPB 因任何原因停止，则应暂时停止 PrismafleX eXeed™ II，以避免发出警报警告和/或对患者造成任何伤害。
• 除了体外循环所需的全身抗凝外，不需要额外的抗凝方法。
• 应调整回油管夹（蓝色夹子）以达到轻微的正回油压力，以避免低压报警警告。

PrismafleX eXeed™ II 脱机说明。 在 CPB 结束前 5-10 分钟，使用 1 L 生理盐水开始血液回流程序进入 CPB 的静脉储液器。 将溶液连接到三通旋塞阀中。 随后，将 PrismafleX eXeed™ II 流量设置为 80-100 毫升/分钟。 在 PrismafleX eXeed™ II 屏幕中选择停止。 调整三通旋塞阀，让生理盐水流入 oXiris® 设置的动脉管路，然后重新启动 PrismafleX eXeed™ II，使血液回流到静脉储液器中。

• 记录软件设置中的所有操作、更改和调整以及过程中的任何技术问题。

在所有 CPB 时间内，oXiris® 膜将仅用于吸附（既不进行对流也不进行扩散）。 使用 CPB 流量，患者将不需要静脉导管通路，也不会改变 CPB 正常设置。

oXiris® 膜组由 1.5 m2 的丙烯腈和甲基磺酸钠 (AN 69) 共聚物组成，表面经过聚乙烯亚胺处理，并在组制造过程中粘附肝素 [oXiris® (Baxter Gambro)]。

研究期间收集的所有血液样本将从 CPB 回路或中心静脉导管（标准心脏手术方案）获得。

在所有 CPB 时间里，除了普通的心脏手术协助团队外，一个补充 CRRT 专家团队将出现在那些随机分配给 CPB-oXiris ®的患者中。

血液样本和所有变量将在对照组（CPB 标准）中同样收集和登记，不对 CPB 标准实践进行修改。

将向主办中心报告不良事件（如果严重则在 24 小时内）以进行适当评估。 如果严重不良事件 (SAE) 最终被研究委员会评估为与干预组相关，则必须向卫生当局发出紧急通知，并且应中断研究，直至做出进一步决定。

调查人员将保证正确的协议应用程序。 研究数据将由临床试验研究中心单位 (UCICEC - IDIBELL) 的外部监督委员会审查。 监测员会将收集数据表 (CDF) 中的注册数据与患者病历中的数据进行对比。 所有患者的医疗记录都将以电子格式无限期保存，以便在必要时进行审查。

疗效评估：

1. 注册变量和后续。 肾功能相关参数 血浆肌酐和尿量将在基线、CPB 前、入住 ICU 时、CBP 后 6 小时、12 小时、24 小时以及心脏手术后第一周内每 24 小时进行记录，以便根据以下指标评估 CS-AKI KDIGO AKI 标准（KDIGO 标准 Kidney inter., Suppl. 2012; 2：1-138。） 出院时会检查肾功能。

   溶血参数 将在血浆中测定无细胞血清血红蛋白水平。 这些测定将在时间 T1（在 CPB 结束时）和 T3（入住 ICU 后 24 小时）进行测量。

   炎症反应参数 白细胞介素-1β (IL-1β)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、白细胞介素-4 (IL-4)、白细胞介素-6 (IL-6) 、白介素 8 (IL-8)、白介素 10 (IL-10)、白介素 18 (IL-18)、补体 5a (C5a)、高迁移率结合蛋白 1 (HMBP-1)、RANTES、GRO-alpha 、白细胞计数、乳酸和 D-二聚体水平将在血浆中测定。这些测定将在基线（0 小时）和时间 T1（在 CPB 结束时）、T2（入住 ICU）和 T3（24 小时）进行测量入住 ICU 后）。

   普通实验室参数血浆尿素、钾、白蛋白、镁、磷酸盐、葡萄糖、钠、氯化物、AST、ALT、血细胞计数和凝血时间将按照普通心脏手术方案（前 24 小时内每 8 小时）测定。

   每小时记录一次临床和呼吸参数血液动力学和呼吸参数。 在最初的 24 小时内，将每 8 小时测定一次动脉和静脉血气以及动脉乳酸。 温度、心率、动脉血压（收缩压、舒张压和平均压）、中心静脉压、血管升压药和/或正性肌力药的剂量将根据标准方案在手术期间和 ICU 中记录。

   人口统计学和临床​​记录数据 年龄、性别、体重、身高、相关临床记录、既往或长期用药、心脏手术类型、手术次数、体外循环时间、手术并发症、手术期间和手术后的输血情况、预后评分（SOFA、APACHE II 和 SAPS II）、ICU 停留时间、住院时间。 临床结果（出院时存活率、28 天和 90 天）和肾脏结果（肾功能和 RRT 要求）。

2. 技巧

   无细胞血清血红蛋白分析

   使用 Cayman 血红蛋白比色测定试剂盒（Cayman Chemical，Ann Arbor，Michigan）测量无细胞血清血红蛋白浓度。 将在 T1 和 T3 时将血样采集到 VACUETTE®血清管（Greiner Bio One GmbH，Kremsmünster，奥地利）中。 在室温下凝固后，通过以 2000 g 离心 15 分钟分离血清，并以 1 mL 等分试样储存在 -80°C 下直至使用。

   无细胞血清血红蛋白浓度将使用制造商的方案和提供的校准标准来确定。 所有样品将一式两份处理。 使用 96 孔板读数器测量 560 nm 处吸光度的变化。

   细胞因子分析

   IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、TNFα、MCP-1、HMBP-1、RANTES、GROα定量将采用多重新技术进行。 将使用MILLIPLEX（密理博）磁球系统。

3. 研究局限性

   在 CPB 期间启动的 SIRS 有害影响可能在手术后持续存在，这是一个重要的限制，因为我们的研究仅评估在 CPB 期间使用增加的吸附膜。 然而，研究人员假设将观察到 CPB 期间对细胞因子水平的重要影响。 此外，需要非紧急心脏手术的患者代表了一个非绝对同质的队列，这可能会在主要和次要目标中引入潜在的偏差。 为避免这种潜在偏倚，进行了临时序贯随机化，并排除了晚期慢性肾功能衰竭患者。

4. 统计分析

数据缺失将通过研究调查人员对患者进行详尽的随访来避免。 已创建数据注册表以包括所有带有书面个人数据收集表 (DCF) 的变量。 数据将由研究成员在床边登记，但最终的软件数据库登记将由与患者情况没有接触的调查员以外的统计人员完成。 细胞因子水平将在测量时引入 DCF。

统计分析将由统计调查员完成，他们不会在患者的选择、随机化或跟进中发挥任何作用。 将使用 SPSS v. 20.0 进行统计分析。 变量分布将被研究，对数变换将用于那些不呈现正态分布的变量，大概是细胞因子水平。 比较两组（CPB-OXIRIS® 和 CPB-Standard）之间的临床、人口统计学、生化、代谢、血流动力学和呼吸基线变量的单变量分析，将通过连续变量的双尾 t 检验和分类变量的卡方检验来完成. 多次确定的变量（T0、T1、T2、T3）将使用单向重复测量方差分析检验进行分析，以证明两组之间的差异。 将完成多变量分析以控制那些临床相关的混杂变量并发现基线差异。 手臂干预（CPB-OXIRIS®、CPB-Standard）将被视为主要自变量，添加其他控制自变量。 干预安全性将通过与标准技术无关的任何不利影响的存在来衡量。 这种影响将在 CPB 期间、CPB 之后以及术后的前 24 小时内记录下来。

由于该研究在四个不同时刻（T0、T1、T2、T3）测量细胞因子水平，为了最大化统计功效并减少控制变量数量，我们将在期间确定每个细胞因子的曲线下面积（AUC）第一个 24 小时。 由于这种统计操作，研究人员将获得一个连续变量，该变量代表生化研究期间（24 小时）期间的每个细胞因子水平。 为了评估干预组在疗效和安全性方面的改善是否与前 24 小时内的细胞因子水平相关，将进行中介互补分析，将细胞因子（以 AUC 表示）作为自变量（干预组）之间的中介。以及我们研究的效果。