Étude de l'efficacité clinique et de l'innocuité du Tosedostat dans le SMD (IST-CTI-MDS)

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit
2. Au moins 18 ans avec un SMD confirmé pathologiquement (< 20 % de blastes dans la moelle osseuse, le sang périphérique ou les deux) dans les 6 semaines précédant le dépistage selon la classification de l'OMS

3. Doit avoir reçu au moins 4 cycles de traitement à base de décitabine ou 6 cycles de traitement à base d'azacitidine et être réfractaire, en rechute ou intolérant à un traitement antérieur avec l'un ou l'autre des agents.

   • Échec primaire/réfractaire : maladie stable ou aggravée après au moins 4 cycles de traitement à base de décitabine ou 6 cycles de traitement à base d'azacitidine
   • Échec secondaire/rechute : augmentation du nombre de blastes dans la moelle osseuse ou perte de la réponse hématologique après la réponse initiale au traitement avec un traitement à base d'agent hypométhylant
   • Intolérance : Intolérance au traitement à base d'agent hypométhylant, quel que soit le nombre de cycles terminés et la réponse clinique

4. Progression (selon les critères IWG 2006) à tout moment après initiation d'un traitement par azacitidine ou décitabine sous-cutanée ou intraveineuse selon la notice au cours des 2 dernières années, définie comme suit :

   • Pour les patients avec < 5 % de BMBL, augmentation de ≥ 50 % de BMBL à > 5 % de BMBL
   • Pour les patients avec 5 à 10 % de BMBL, augmentation ≥ 50 % de BMBL à > 10 % de BMBL
   • Pour les patients avec 10-20 % de BMBL, augmentation ≥ 50 % de BMBL à > 20 % de BMBL
   • Pour les patients avec 20-30 % de BMBL, augmentation ≥ 50 % de BMBL à > 30 % de BMBL
   • L'un des éléments suivants :
   • ≥ 50 % de diminution par rapport aux niveaux de rémission/réponse maximaux dans les granulocytes ou les PLT
   • Diminution de la concentration d'Hb de ≥ 2 g/dL
   • Dépendance transfusionnelle, définie comme l'administration d'au moins 4 unités de globules rouges au cours des 8 dernières semaines précédant le dépistage (les patients doivent avoir des valeurs d'Hb < 9 g/dL avant la transfusion pour être envisagée), en l'absence d'autre explication.
5. N'a pas répondu, a rechuté après, n'est pas éligible ou a choisi de ne pas participer à la transplantation de BM
6. Les patients présentant un SMD à risque très faible, faible ou intermédiaire selon l'IPSS-R doivent être transfusion-dépendants, avec un besoin en culots globulaires ≥ 2 unités/mois
7. Arrêt de l'azacitidine ou de la décitabine pendant au moins 2 semaines, arrêt de tout autre traitement du SMD pendant au moins 4 semaines. Le filgrastim (G-CSF) et l'EPO sont autorisés avant et pendant l'étude selon les indications cliniques
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 3

9. Les sujets doivent avoir une fonction hépatique et rénale adéquate, notamment :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (en l'absence de syndrome de Gilbert)
   • AST et ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale
10. Doit avoir une récupération acceptable d'une toxicité non hématologique cliniquement significative après un traitement antérieur.
11. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 2 mois
12. Dépistage de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 50 %, documentée par l'échocardiogramme transthoracique (TTE)
13. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives acceptables (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant la durée de l'étude et continuer à le faire pendant 3 mois supplémentaires après la fin du traitement par tosedostat. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
14. Capable de se conformer à toutes les procédures d'étude pendant l'étude, y compris toutes les visites et tous les tests
15. Volonté de respecter les interdictions et les restrictions spécifiées dans ce protocole
16. Le patient doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il comprend le but et les procédures requises pour l'étude et qu'il est disposé à participer.

Critère d'exclusion:

1. Présence d'AML (≥ 20 % de blastes dans la moelle osseuse, le sang périphérique ou les deux)
2. Présence d'une maladie grave, d'une condition médicale ou d'autres antécédents médicaux, impliquant le cœur, les reins, le foie ou un autre système organique, y compris des paramètres de laboratoire anormaux, qui, de l'avis de l'investigateur, seraient susceptibles d'interférer avec la participation d'un sujet à l'étude ou à l'interprétation des résultats.
3. Avoir une maladie active connue du système nerveux central ou une ou des infections actives, non contrôlées et cliniquement significatives
4. Avoir d'autres tumeurs malignes actives (y compris d'autres hémopathies malignes) ou d'autres tumeurs malignes dans les 12 mois précédant l'inscription, à l'exception du cancer de la peau non mélanome ou de la néoplasie intraépithéliale cervicale
5. Recevez une autre thérapie expérimentale ou une thérapie interdite par le protocole
6. Avoir déjà reçu un traitement par tosedostat
7. Femmes enceintes ou allaitantes
8. Toute condition médicale antérieure ou coexistante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du sujet à l'étude
9. Troubles psychiatriques ou état mental altéré empêchant la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou l'achèvement des procédures d'étude nécessaires

10. Maladie cardiovasculaire significative* définie comme :

    • Maladie cardiaque active, y compris infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
    • Maladie coronarienne symptomatique
    • Arythmie non contrôlée ou cliniquement significative, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive
    • Présence d'une cardiopathie valvulaire cliniquement significative
    • Présence d'un défaut de conduction cliniquement significatif sur l'ECG de dépistage
    • Hypertension non contrôlée (c'est-à-dire, TA systolique > 160 mmHg, diastolique > 90 mmHg lors de mesures répétées) malgré un traitement adéquat
    • Fibrillation auriculaire cliniquement significative * Le grade 3/4 dans le classement CTCAE v4.0 serait généralement considéré comme cliniquement significatif, bien que cela reste un jugement à prendre par l'investigateur.
11. FEVG ≤ 50%
12. Troponine I et peptide natriurétique de type b à l'inclusion > Grade I
13. Exposition antérieure à un agent cardiotoxique, tel que l'anthracycline, dans les 3 mois suivant l'inscription
14. Utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc, à l'exception des antibiotiques, des antifongiques et d'autres antimicrobiens utilisés comme norme de soins pour le traitement et la prévention des infections et/ou d'autres médicaments cliniquement indiqués pour les soins aux patients. Lorsque l'utilisation concomitante de médicaments ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT est nécessaire, l'ECG doit être répété 4 heures après la dose le jour 1, le jour 3 et le jour 7, et selon les indications cliniques, par rapport au début de l'agent ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT .
15. Troubles gastro-intestinaux pouvant interférer avec l'absorption du médicament
16. Infection grave active ou septicémie
17. Pneumopathie interstitielle cliniquement significative