Изучение клинической эффективности и безопасности тоседостата при МДС (IST-CTI-MDS)

Критерии включения:

1. Способен понять и дать письменное информированное согласие
2. Возраст не менее 18 лет с патологически подтвержденным МДС (<20% бластов в костном мозге, периферической крови или в обоих случаях) в течение 6 недель до скрининга по классификации ВОЗ

3. Должен пройти не менее 4 циклов терапии на основе децитабина или 6 циклов терапии на основе азацитидина и иметь рефрактерность, рецидив или непереносимость предшествующей терапии любым из препаратов.

   • Первичная недостаточность/рефрактерность: стабильное или ухудшающееся заболевание после как минимум 4 циклов терапии на основе децитабина или 6 циклов терапии на основе азацитидина.
   • Вторичная неудача/рецидив: увеличение количества бластов в костном мозге или потеря гематологического ответа после первоначального ответа на лечение с помощью терапии на основе гипометилирующих агентов.
   • Непереносимость: непереносимость терапии на основе гипометилирующих агентов независимо от количества завершенных циклов и клинического ответа.

4. Прогрессирование (в соответствии с критериями IWG 2006 г.) в любое время после начала подкожного или внутривенного лечения азацитидином или децитабином согласно маркировке в течение последних 2 лет, определяемое следующим образом:

   • Для пациентов с <5% BMBL, ≥ 50% увеличение BMBL до >5% BMBL
   • Для пациентов с 5-10% BMBL увеличение BMBL от ≥ 50% до >10% BMBL
   • Для пациентов с 10-20% BMBL увеличение BMBL от ≥ 50% до >20% BMBL
   • Для пациентов с 20-30% BMBL увеличение BMBL от ≥ 50% до >30% BMBL
   • Любое из следующего:
   • ≥ 50% снижение по сравнению с максимальным уровнем ремиссии/ответа гранулоцитов или PLT
   • Снижение концентрации Hgb на ≥2 г/дл
   • Трансфузионная зависимость, определяемая как введение не менее 4 единиц эритроцитов за последние 8 недель до скрининга (у пациентов должны быть значения Hgb < 9 г/дл до переливания), при отсутствии другого объяснения.
5. Не ответил на трансплантацию костного мозга, после нее произошел рецидив, он не соответствует требованиям или решил не участвовать в трансплантации костного мозга.
6. Пациенты с МДС очень низкого, низкого или промежуточного риска по шкале IPSS-R должны быть зависимы от переливаний крови с потребностью в эритроцитарной массе ≥ 2 единиц в месяц.
7. Отмена азацитидина или децитабина не менее чем на 2 недели, отказ от всех других видов лечения МДС не менее 4 недель. Филграстим (Г-КСФ) и ЭПО разрешены до и во время исследования по клиническим показаниям.
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-3

9. Субъекты должны иметь адекватную функцию печени и почек, включая следующее:

   • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (при отсутствии синдрома Жильбера)
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x верхний предел нормы
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы
10. Должно быть приемлемое восстановление после клинически значимой негематологической токсичности после предшествующей терапии.
11. Должен иметь продолжительность жизни не менее 2 месяцев
12. Скрининговая фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 50%, подтвержденная трансторакальной эхокардиограммой (ТТЭ)
13. Субъекты женского пола с детородным потенциалом и субъекты мужского пола с партнершами с репродуктивным потенциалом должны использовать приемлемые методы контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) в течение всего периода исследования и продолжать делать это в течение еще 3 месяцев после окончание лечения тоседостатом. Если женщина-субъект забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
14. Способен соблюдать все процедуры исследования во время исследования, включая все визиты и тесты
15. Готовы соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе
16. Пациент должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он/она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать.

Критерий исключения:

1. Наличие ОМЛ (≥20% бластов в костном мозге, периферической крови или в обоих случаях)
2. Наличие серьезного заболевания, состояния здоровья или другого медицинского анамнеза, затрагивающего сердце, почки, печень или другую систему органов, включая аномальные лабораторные параметры, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в исследования или с интерпретацией результатов.
3. Имеют известное активное заболевание центральной нервной системы или активную, неконтролируемую, клинически значимую(ые) инфекцию(и)
4. Наличие других активных злокачественных новообразований (включая другие гематологические злокачественные новообразования) или других злокачественных новообразований в течение 12 месяцев до включения в исследование, за исключением немеланомного рака кожи или цервикальной интраэпителиальной неоплазии.
5. Получаете любую другую исследуемую терапию или терапию, запрещенную протоколом
6. Получали ранее лечение тоседостатом
7. Беременные или кормящие женщины
8. Любое предшествующее или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием субъекта в исследовании.
9. Психические расстройства или измененное психическое состояние, препятствующие пониманию процесса получения информированного согласия и/или завершения необходимых процедур исследования

10. Серьезное* сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как:

    • Активное заболевание сердца, включая инфаркт миокарда, в течение 6 месяцев до включения в исследование
    • Симптоматическая ишемическая болезнь сердца
    • Неконтролируемая или клинически значимая аритмия, стенокардия, застойная сердечная недостаточность
    • Наличие клинически значимого порока сердца
    • Наличие клинически значимого дефекта проводимости на скрининговой ЭКГ
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (т.е. систолическое АД >160 мм рт.ст., диастолическое >90 мм рт.ст. при повторных измерениях), несмотря на адекватную терапию
    • Клинически значимая фибрилляция предсердий * Степень 3/4 по шкале CTCAE v4.0, как правило, считается клинически значимой, хотя это остается на усмотрение исследователя.
11. ФВ ЛЖ ≤ 50%
12. Исходный уровень тропонина I и натрийуретического пептида типа b > степени I
13. Предшествующее воздействие кардиотоксического агента, такого как антрациклин, в течение 3 месяцев после зачисления.
14. Одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc, за исключением антибиотиков, противогрибковых и других противомикробных препаратов, используемых в качестве стандарта лечения и профилактики инфекции, и/или других подобных препаратов, клинически показанных для лечения пациентов. При необходимости одновременного применения препаратов с потенциалом удлинения интервала QT ЭКГ необходимо повторить через 4 часа после приема дозы в 1-й, 3-й и 7-й день, а также по клиническим показаниям относительно начала приема препарата с потенциалом удлинения интервала QT. .
15. Желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию препарата
16. Активная серьезная инфекция или сепсис
17. Клинически значимое интерстициальное заболевание легких