Studie av klinisk effekt og sikkerhet av Tosedostat i MDS (IST-CTI-MDS)

Inklusjonskriterier:

1. Kunne forstå og gi skriftlig informert samtykke
2. Minst 18 år med patologisk bekreftet MDS (<20 % blaster i benmarg, perifert blod eller begge deler) innen 6 uker før screening etter WHO-klassifisering

3. Må ha mottatt minst 4 sykluser med decitabin-basert eller 6 sykluser med azacitidin-basert terapi og enten være refraktære overfor, tilbakefall etter eller intolerante overfor tidligere behandling med begge legemidlene.

   • Primær svikt/refraktær: Stabil eller forverrede sykdom etter minimum 4 sykluser med decitabin-basert eller 6 sykluser med azacitidin-basert behandling
   • Sekundær svikt/tilbakefall: Økning av benmargsblastantall eller tap av hematologisk respons etter initial behandlingsrespons med hypometyleringsmiddelbasert terapi
   • Intoleranse: Intoleranse av hypometyleringsmiddelbasert terapi uavhengig av antall fullførte sykluser og klinisk respons

4. Progresjon (i henhold til 2006 IWG-kriterier) når som helst etter oppstart av subkutan eller intravenøs azacitidin- eller decitabinbehandling per merking i løpet av de siste 2 årene, definert som følger:

   • For pasienter med <5 % BMBL, ≥ 50 % økning i BMBL til >5 % BMBL
   • For pasienter med 5-10 % BMBL, ≥ 50 % økning i BMBL til >10 % BMBL
   • For pasienter med 10-20 % BMBL, ≥ 50 % økning i BMBL til >20 % BMBL
   • For pasienter med 20-30 % BMBL, ≥ 50 % økning i BMBL til >30 % BMBL
   • Noen av følgende:
   • ≥ 50 % reduksjon fra maksimale remisjons-/responsnivåer i granulocytter eller PLT
   • Reduser Hgb-konsentrasjonen med ≥2 g/dL
   • Transfusjonsavhengighet, definert som administrering av minst 4 RBC-enheter de siste 8 ukene før screening (pasienter må ha Hgb-verdier < 9 g/dL før transfusjon for å bli vurdert), i fravær av annen forklaring.
5. Har ikke svart på, fått tilbakefall etter, ikke kvalifisert eller valgt å ikke delta i BM-transplantasjon
6. Pasienter med svært lav, lav eller middels risiko MDS av IPSS-R må være transfusjonsavhengige, med et behov for pakkede røde blodlegemer på ≥ 2 enheter/måned
7. Av azacitidin eller decitabin i minst 2 uker, av alle andre behandlinger for MDS i minst 4 uker. Filgrastim (G-CSF) og EPO er tillatt før og under studien som klinisk indisert
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-3

9. Pasienter må ha tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon inkludert følgende:

   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (i fravær av Gilberts syndrom)
   • AST og ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrense
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense
10. Må ha akseptabel restitusjon fra klinisk signifikant ikke-hematologisk toksisitet etter tidligere behandling.
11. Må ha en forventet levetid på minst 2 måneder
12. Screening av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn 50 % som dokumentert ved transthorax ekkokardiogram (TTE)
13. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere med reproduktivt potensial må bruke akseptable prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) i løpet av studietiden og fortsette å gjøre det i ytterligere 3 måneder etter slutten av tosedostatbehandling. Skulle en kvinnelig forsøksperson bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
14. Kunne overholde alle studieprosedyrer under studiet, inkludert alle besøk og tester
15. Villig til å følge forbudene og restriksjonene spesifisert i denne protokollen
16. Pasienten må signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at han/hun forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av AML (≥20 % blaster i benmarg, perifert blod eller begge deler)
2. Tilstedeværelse av alvorlig sykdom, medisinsk tilstand eller annen medisinsk historie, som involverer hjertet, nyrene, leveren eller andre organsystemer, inkludert unormale laboratorieparametre, som, etter etterforskerens oppfatning, sannsynligvis vil forstyrre en forsøkspersons deltakelse i studien eller med tolkningen av resultatene.
3. Har kjent aktiv sentralnervesystemsykdom eller aktiv, ukontrollert, klinisk signifikant(e) infeksjon(er)
4. Har andre aktive maligniteter (inkludert andre hematologiske maligniteter) eller andre maligniteter innen 12 måneder før innmelding, bortsett fra ikke-melanom hudkreft eller cervikal intraepitelial neoplasi
5. Får annen undersøkelsesterapi eller protokollforbudt terapi
6. Har tidligere fått behandling med tosedostat
7. Gravide eller ammende kvinner
8. Enhver tidligere eller sameksisterende medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen forbundet med forsøkspersonens deltakelse i studien betydelig.
9. Psykiatriske lidelser eller endret mental status som utelukker forståelse av prosessen med informert samtykke og/eller fullføring av nødvendige studieprosedyrer

10. Betydelig* kardiovaskulær sykdom definert som:

    • Aktiv hjertesykdom inkludert hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart
    • Symptomatisk koronarsykdom
    • Ukontrollert eller klinisk signifikant arytmi, angina, kongestiv hjertesvikt
    • Tilstedeværelse av klinisk signifikant hjerteklaffsykdom
    • Tilstedeværelse av klinisk signifikant ledningsfeil på screening-EKG
    • Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk >160 mmHg, diastolisk >90 mmHg ved gjentatte målinger) til tross for adekvat behandling
    • Klinisk signifikant atrieflimmer * Grad 3/4 i CTCAE v4.0-graderingen vil generelt betraktes som klinisk signifikant, selv om dette fortsatt er en vurdering for etterforskeren.
11. LVEF ≤ 50 %
12. Baseline troponin I og b-type natriuretisk peptid > Grad I
13. Tidligere eksponering kardiotoksisk middel, som antracyklin, innen 3 måneder etter registrering
14. Samtidig bruk av legemidler som forlenger QT/QTc-intervallet unntatt antibiotika, soppdrepende midler og andre antimikrobielle midler som brukes som standardbehandling for behandling og forebygging av infeksjon og/eller andre slike legemidler som er klinisk indisert for pasientbehandling. Når samtidig bruk av medisiner med QT-forlengende potensial er nødvendig, må EKG gjentas 4 timer etter dosering på dag 1, på dag 3 og på dag 7, og som klinisk indisert, i forhold til start av legemiddel med QT-forlengende potensiale. .
15. Gastrointestinale lidelser som kan forstyrre absorpsjonen av legemidlet
16. Aktiv alvorlig infeksjon eller sepsis
17. Klinisk signifikant interstitiell lungesykdom