Estudio de eficacia clínica y seguridad de tosedostat en SMD (IST-CTI-MDS)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de entender y dar su consentimiento informado por escrito.
2. Al menos 18 años de edad con SMD patológicamente confirmado (<20 % de blastos en médula ósea, sangre periférica o ambos) dentro de las 6 semanas previas a la selección según la clasificación de la OMS

3. Debe haber recibido al menos 4 ciclos de terapia basada en decitabina o 6 ciclos de terapia basada en azacitidina y ser refractario, recidivante o intolerante a la terapia previa con cualquiera de los agentes.

   • Fracaso primario/refractario: enfermedad estable o que empeora después de un mínimo de 4 ciclos de terapia basada en decitabina o 6 ciclos de terapia basada en azacitidina
   • Fracaso secundario/recaída: aumento del recuento de blastos en la médula ósea o pérdida de la respuesta hematológica después de la respuesta al tratamiento inicial con terapia basada en agentes hipometilantes
   • Intolerancia: intolerancia a la terapia basada en agentes hipometilantes independientemente del número de ciclos completados y la respuesta clínica

4. Progresión (según los criterios del IWG de 2006) en cualquier momento después del inicio del tratamiento con azacitidina o decitabina por vía subcutánea o intravenosa según la ficha técnica durante los últimos 2 años, definida de la siguiente manera:

   • Para pacientes con <5 % de BMBL, ≥ 50 % de aumento en BMBL a >5 % de BMBL
   • Para pacientes con 5-10 % de BMBL, aumento de ≥ 50 % en BMBL a > 10 % de BMBL
   • Para pacientes con 10-20 % de BMBL, aumento de ≥ 50 % en BMBL a > 20 % de BMBL
   • Para pacientes con 20-30 % de BMBL, aumento de ≥ 50 % en BMBL a > 30 % de BMBL
   • Cualquiera de los siguientes:
   • Disminución ≥ 50 % de los niveles máximos de remisión/respuesta en granulocitos o PLT
   • Disminución de la concentración de Hgb en ≥2 g/dL
   • Dependencia transfusional, definida como la administración de al menos 4 unidades de glóbulos rojos en las últimas 8 semanas antes de la selección (los pacientes deben tener valores de Hgb < 9 g/dl antes de la transfusión para ser considerados), en ausencia de otra explicación.
5. No ha respondido, ha recaído después, no es elegible u optó por no participar en el trasplante de BM
6. Los pacientes con SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio según el IPSS-R deben ser dependientes de transfusiones, con un requerimiento de concentrado de glóbulos rojos ≥ 2 unidades/mes
7. Sin azacitidina o decitabina durante al menos 2 semanas, sin todos los demás tratamientos para SMD durante al menos 4 semanas. Filgrastim (G-CSF) y EPO están permitidos antes y durante el estudio según indicación clínica
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-3

9. Los sujetos deben tener una función hepática y renal adecuada que incluya lo siguiente:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (en ausencia del síndrome de Gilbert)
   • AST y ALT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad
10. Debe tener una recuperación aceptable de la toxicidad no hematológica clínicamente significativa después de la terapia previa.
11. Debe tener una esperanza de vida de al menos 2 meses.
12. Detección de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 50% según lo documentado por ecocardiograma transtorácico (TTE)
13. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos aceptables (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante el tiempo que dure el estudio y continuar haciéndolo durante los 3 meses posteriores. el final del tratamiento con tosedostato. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar de inmediato a su médico tratante.
14. Capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio durante el estudio, incluidas todas las visitas y pruebas
15. Dispuesto a adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo
16. El paciente debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de LMA (≥20 % de blastos en médula ósea, sangre periférica o ambos)
2. Presencia de enfermedad grave, afección médica u otro historial médico que involucre el corazón, riñón, hígado u otro sistema de órganos, incluidos parámetros de laboratorio anormales que, en opinión del investigador, podrían interferir con la participación de un sujeto en el estudio o con la interpretación de los resultados.
3. Tiene una enfermedad activa conocida del sistema nervioso central o infección(es) clínicamente significativa(s) activa(s) no controlada(s)
4. Tiene otras neoplasias malignas activas (incluidas otras neoplasias malignas hematológicas) u otras neoplasias malignas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción, excepto cáncer de piel no melanoma o neoplasia intraepitelial cervical
5. Están recibiendo cualquier otra terapia en investigación o terapia prohibida por el protocolo.
6. Haber recibido tratamiento previo con tosedostat
7. Hembras embarazadas o lactantes
8. Cualquier condición médica anterior o coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del sujeto en el estudio.
9. Trastornos psiquiátricos o estado mental alterado que impidan la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la finalización de los procedimientos de estudio necesarios

10. Enfermedad cardiovascular significativa* definida como:

    • Enfermedad cardíaca activa, incluido infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
    • Enfermedad arterial coronaria sintomática
    • Arritmia no controlada o clínicamente significativa, angina, insuficiencia cardíaca congestiva
    • Presencia de cardiopatía valvular clínicamente significativa
    • Presencia de un defecto de conducción clínicamente significativo en el ECG de detección
    • Hipertensión no controlada (es decir, PA sistólica >160 mmHg, diastólica >90 mmHg en mediciones repetidas) a pesar de la terapia adecuada
    • Fibrilación auricular clínicamente significativa * El grado 3/4 en la clasificación CTCAE v4.0 generalmente se consideraría clínicamente significativo, aunque esto sigue siendo un juicio que debe hacer el investigador.
11. FEVI ≤ 50%
12. Troponina I basal y péptido natriurético tipo b > Grado I
13. Exposición previa a un agente cardiotóxico, como la antraciclina, dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
14. Uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc, excepto antibióticos, antifúngicos y otros antimicrobianos utilizados como tratamiento estándar para el tratamiento y la prevención de infecciones y/u otros medicamentos clínicamente indicados para el cuidado del paciente. Cuando sea necesario el uso concomitante de medicamentos con potencial de prolongación del intervalo QT, se debe repetir el ECG 4 horas después de la dosis el día 1, el día 3 y el día 7, y según esté clínicamente indicado, en relación con el inicio del agente con potencial de prolongación del intervalo QT. .
15. Trastornos gastrointestinales que pueden interferir con la absorción del fármaco
16. Infección grave activa o sepsis
17. Enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa