Studie zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Tosedostat bei MDS (IST-CTI-MDS)

Einschlusskriterien:

1. Kann verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
2. Mindestens 18 Jahre alt mit pathologisch bestätigtem MDS (<20 % Blasten im Knochenmark, peripherem Blut oder beidem) innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening gemäß WHO-Klassifizierung

3. Muss mindestens 4 Zyklen einer Decitabin-basierten oder 6 Zyklen einer Azacitidin-basierten Therapie erhalten haben und entweder refraktär auf eine vorherige Therapie mit einem der Wirkstoffe sein, einen Rückfall erlitten haben oder diese nicht vertragen.

   • Primäres Versagen/Refraktärität: Stabile oder sich verschlimmernde Erkrankung nach mindestens 4 Zyklen Decitabin-basierter oder 6 Zyklen Azacitidin-basierter Therapie
   • Sekundäres Versagen/Rückfall: Anstieg der Blastenzahl im Knochenmark oder Verlust des hämatologischen Ansprechens nach anfänglichem Ansprechen auf die Behandlung mit einer auf Hypomethylierungsmitteln basierenden Therapie
   • Unverträglichkeit: Unverträglichkeit einer Therapie auf der Basis von Hypomethylierungsmitteln, unabhängig von der Anzahl der abgeschlossenen Zyklen und dem klinischen Ansprechen

4. Progression (gemäß den IWG-Kriterien von 2006) zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der subkutanen oder intravenösen Azacitidin- oder Decitabin-Behandlung gemäß Kennzeichnung während der letzten 2 Jahre, definiert wie folgt:

   • Bei Patienten mit < 5 % BMBL: ≥ 50 % Anstieg des BMBL auf > 5 % BMBL
   • Bei Patienten mit 5–10 % BMBL: ≥ 50 % Anstieg des BMBL auf > 10 % BMBL
   • Bei Patienten mit 10–20 % BMBL: ≥ 50 % Anstieg des BMBL auf > 20 % BMBL
   • Bei Patienten mit 20–30 % BMBL: ≥ 50 % Anstieg des BMBL auf > 30 % BMBL
   • Eines der folgenden:
   • ≥ 50 % Abnahme der maximalen Remissions-/Reaktionswerte in Granulozyten oder PLT
   • Abnahme der Hgb-Konzentration um ≥2 g/dl
   • Transfusionsabhängigkeit, definiert als Verabreichung von mindestens 4 RBC-Einheiten in den letzten 8 Wochen vor dem Screening (Patienten müssen vor der Transfusion Hgb-Werte < 9 g/dl haben, um berücksichtigt zu werden), sofern keine andere Erklärung vorliegt.
5. Hat nicht auf eine BM-Transplantation reagiert, einen Rückfall erlitten, ist nicht teilnahmeberechtigt oder hat sich entschieden, nicht an einer BM-Transplantation teilzunehmen
6. Patienten mit MDS mit sehr geringem, niedrigem oder mittlerem Risiko gemäß IPSS-R müssen transfusionsabhängig sein und einen Bedarf an gepackten roten Blutkörperchen von ≥ 2 Einheiten/Monat haben
7. Absetzen von Azacitidin oder Decitabin für mindestens 2 Wochen, Absetzen aller anderen MDS-Behandlungen für mindestens 4 Wochen. Filgrastim (G-CSF) und EPO sind je nach klinischer Indikation vor und während der Studie zulässig
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-3

9. Die Probanden müssen über eine ausreichende Leber- und Nierenfunktion verfügen, einschließlich der folgenden:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (sofern kein Gilbert-Syndrom vorliegt)
   • AST und ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
10. Nach vorheriger Therapie muss eine akzeptable Erholung von einer klinisch signifikanten nicht-hämatologischen Toxizität eintreten.
11. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 2 Monaten haben
12. Screening der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von mehr als 50 %, dokumentiert durch ein transthorakales Echokardiogramm (TTE)
13. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer des Studiums akzeptable Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anwenden und dies auch für weitere 3 Monate danach tun das Ende der Tosedostat-Behandlung. Sollte eine weibliche Probandin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
14. Kann während der Studie alle Studienabläufe einhalten, einschließlich aller Besuche und Tests
15. Bereit, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten
16. Der Patient muss eine Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er/sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und zur Teilnahme bereit ist.

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen von AML (≥20 % Blasten im Knochenmark, peripherem Blut oder beidem)
2. Vorliegen einer schweren Krankheit, eines medizinischen Zustands oder einer anderen medizinischen Vorgeschichte, die das Herz, die Niere, die Leber oder ein anderes Organsystem betrifft, einschließlich abnormaler Laborparameter, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme eines Probanden daran beeinträchtigen würden der Studie oder mit der Interpretation der Ergebnisse.
3. Eine bekannte aktive Erkrankung des Zentralnervensystems oder aktive, unkontrollierte, klinisch bedeutsame Infektion(en)
4. Andere aktive bösartige Erkrankungen (einschließlich anderer hämatologischer bösartiger Erkrankungen) oder andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung haben, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie
5. Sie erhalten eine andere Prüftherapie oder eine vom Protokoll verbotene Therapie
6. Vorherige Behandlung mit Tosedostat erhalten haben
7. Schwangere oder stillende Frauen
8. Jeder frühere oder gleichzeitig bestehende medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Probanden an der Studie verbundene Risiko erheblich erhöht
9. Psychiatrische Störungen oder veränderter Geisteszustand schließen das Verständnis des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung und/oder den Abschluss der erforderlichen Studienverfahren aus

10. Signifikante* Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

    • Aktive Herzerkrankung einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
    • Symptomatische koronare Herzkrankheit
    • Unkontrollierte oder klinisch signifikante Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz
    • Vorliegen einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung
    • Vorliegen eines klinisch signifikanten Leitungsdefekts im Screening-EKG
    • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 160 mmHg, diastolischer Blutdruck > 90 mmHg bei wiederholten Messungen) trotz adäquater Therapie
    • Klinisch signifikantes Vorhofflimmern * Grad 3/4 in der CTCAE v4.0-Einstufung würde im Allgemeinen als klinisch signifikant angesehen, obwohl dies weiterhin dem Prüfarzt obliegt.
11. LVEF ≤ 50 %
12. Ausgangswerte für Troponin I und natriuretisches Peptid vom B-Typ > Grad I
13. Vorherige Exposition gegenüber kardiotoxischen Wirkstoffen wie Anthracyclin innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung
14. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT/QTc-Intervall verlängern, mit Ausnahme von Antibiotika, Antimykotika und anderen antimikrobiellen Mitteln, die standardmäßig zur Behandlung und Vorbeugung von Infektionen eingesetzt werden, und/oder anderer Arzneimittel, die klinisch für die Patientenversorgung indiziert sind. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit QT-verlängernder Wirkung erforderlich ist, muss das EKG 4 Stunden nach der Einnahme an Tag 1, Tag 3 und Tag 7 sowie je nach klinischer Indikation im Verhältnis zum Beginn der Gabe von Arzneimitteln mit QT-Verlängerung wiederholt werden .
15. Magen-Darm-Störungen, die die Aufnahme des Arzneimittels beeinträchtigen können
16. Aktive schwere Infektion oder Sepsis
17. Klinisch signifikante interstitielle Lungenerkrankung