Badanie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa tosedostatu w MDS (IST-CTI-MDS)

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi zrozumieć i udzielić pisemnej świadomej zgody
2. Co najmniej 18 lat z patologicznie potwierdzonym MDS (<20% blastów w szpiku kostnym, krwi obwodowej lub obu) w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym według klasyfikacji WHO

3. Musi otrzymać co najmniej 4 cykle terapii opartej na decytabinie lub 6 cykli terapii opartej na azacytydynie i jest oporny na leczenie, ma nawrót choroby lub nie toleruje wcześniejszego leczenia którymkolwiek ze środków.

   • Pierwotne niepowodzenie/oporne na leczenie: choroba stabilna lub pogarszająca się po co najmniej 4 cyklach terapii opartej na decytabinie lub 6 cyklach terapii opartej na azacytydynie
   • Wtórne niepowodzenie/nawrót: zwiększenie liczby blastów w szpiku kostnym lub utrata odpowiedzi hematologicznej po początkowej odpowiedzi na leczenie za pomocą terapii opartej na czynniku hipometylującym
   • Nietolerancja: Nietolerancja terapii opartej na środkach hipometylujących niezależnie od liczby ukończonych cykli i odpowiedzi klinicznej

4. Progresja (zgodnie z kryteriami IWG z 2006 r.) w dowolnym momencie po rozpoczęciu podskórnego lub dożylnego leczenia azacytydyną lub decytabiną zgodnie z etykietą w ciągu ostatnich 2 lat, zdefiniowana w następujący sposób:

   • Dla pacjentów z <5% BMBL, wzrost BMBL o ≥ 50% do >5% BMBL
   • Dla pacjentów z 5-10% BMBL, ≥ 50% wzrost BMBL do >10% BMBL
   • Dla pacjentów z 10-20% BMBL, ≥ 50% wzrost BMBL do >20% BMBL
   • Dla pacjentów z 20-30% BMBL, ≥ 50% wzrost BMBL do >30% BMBL
   • Którekolwiek z poniższych:
   • ≥ 50% spadek od maksymalnego poziomu remisji/odpowiedzi w granulocytach lub PLT
   • Spadek stężenia Hgb o ≥2 g/dL
   • Uzależnienie od transfuzji, zdefiniowane jako podanie co najmniej 4 jednostek RBC w ciągu ostatnich 8 tygodni przed badaniem przesiewowym (pacjenci muszą mieć wartości Hgb < 9 g/dl przed transfuzją, aby można było rozważyć transfuzję), przy braku innego wyjaśnienia.
5. Nie zareagował, wystąpił nawrót choroby, nie kwalifikuje się lub zdecydował się nie uczestniczyć w przeszczepie szpiku kostnego
6. Pacjenci z bardzo niskim, niskim lub pośrednim ryzykiem MDS według IPSS-R muszą być zależni od transfuzji, a zapotrzebowanie na koncentrat krwinek czerwonych wynosi ≥ 2 jednostki/miesiąc
7. Odstawić azacytydynę lub decytabinę na co najmniej 2 tygodnie, odstawić wszystkie inne metody leczenia MDS na co najmniej 4 tygodnie. Filgrastim (G-CSF) i EPO są dozwolone przed badaniem iw jego trakcie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby i nerek, w tym:

   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (przy braku zespołu Gilberta)
   • AspAT i AlAT ≤ 2,5 x górna granica normy
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy
10. Musi mieć akceptowalny powrót do zdrowia po klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej po wcześniejszej terapii.
11. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 2 miesiące
12. Badanie przesiewowe frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) większej niż 50%, udokumentowane przez echokardiogram przezklatkowy (TTE)
13. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować akceptowalne metody antykoncepcji (hormonalne lub barierowe metody kontroli urodzeń; abstynencja) przez czas trwania badania i kontynuować to przez kolejne 3 miesiące po koniec leczenia tosedostatem. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.
14. Zdolność do przestrzegania wszystkich procedur badania podczas badania, w tym wszystkich wizyt i testów
15. Chęć przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole
16. Pacjent musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność AML (≥20% blastów w szpiku kostnym, krwi obwodowej lub obu)
2. Występowanie poważnej choroby, schorzenia lub innej historii medycznej dotyczącej serca, nerek, wątroby lub innego układu narządów, w tym nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych, które w opinii Badacza mogłyby prawdopodobnie zakłócić udział badanego w badaniu badania lub z interpretacją wyników.
3. Znana aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego lub aktywna, niekontrolowana, klinicznie istotna infekcja(e)
4. Mieć inne aktywne nowotwory złośliwe (w tym inne nowotwory hematologiczne) lub inne nowotwory złośliwe w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy
5. Otrzymują jakąkolwiek inną terapię eksperymentalną lub terapię zabronioną w protokole
6. Otrzymał wcześniejsze leczenie tosedostatem
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
8. Wszelkie wcześniejsze lub współistniejące schorzenia, które w ocenie Badacza znacznie zwiększą ryzyko związane z udziałem uczestnika w badaniu
9. Zaburzenia psychiczne lub zmieniony stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie procesu uzyskiwania świadomej zgody i/lub ukończenie niezbędnych procedur badawczych

10. Istotna* choroba układu krążenia zdefiniowana jako:

    • Czynna choroba serca, w tym zawał mięśnia sercowego, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    • Objawowa choroba wieńcowa
    • Niekontrolowana lub klinicznie istotna arytmia, dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca
    • Obecność klinicznie istotnej wady zastawkowej serca
    • Obecność istotnego klinicznie defektu przewodzenia w badaniu przesiewowym EKG
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. ciśnienie skurczowe >160 mmHg, rozkurczowe >90 mmHg w powtarzanych pomiarach) pomimo odpowiedniej terapii
    • Klinicznie istotne migotanie przedsionków * Stopnia 3/4 w klasyfikacji CTCAE v4.0 można by ogólnie uznać za istotne klinicznie, chociaż pozostaje to do oceny badacza.
11. LVEF ≤ 50%
12. Wyjściowa troponina I i peptyd natriuretyczny typu b > Stopień I
13. Wcześniejsza ekspozycja na środek kardiotoksyczny, taki jak antracyklina, w ciągu 3 miesięcy od włączenia
14. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc, z wyjątkiem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i innych środków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych jako standardowa opieka w leczeniu i zapobieganiu zakażeniom i (lub) innych podobnych leków wskazanych klinicznie w opiece nad pacjentem. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużyć odstęp QT, należy powtórzyć badanie EKG 4 godziny po podaniu dawki w dniu 1., dniu 3. .
15. Zaburzenia żołądka i jelit, które mogą zakłócać wchłanianie leku
16. Aktywna ciężka infekcja lub posocznica
17. Klinicznie istotna śródmiąższowa choroba płuc