Studio dell'efficacia clinica e della sicurezza di Tosedostat in MDS (IST-CTI-MDS)

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto
2. Almeno 18 anni di età con SMD patologicamente confermata (<20% di blasti nel midollo osseo, sangue periferico o entrambi) entro 6 settimane prima dello screening secondo la classificazione dell'OMS

3. Deve aver ricevuto almeno 4 cicli di terapia a base di decitabina o 6 cicli di terapia a base di azacitidina e essere refrattario a, recidivo dopo o intollerante a una precedente terapia con entrambi gli agenti.

   • Fallimento primario/refrattario: malattia stabile o in peggioramento dopo un minimo di 4 cicli di terapia a base di decitabina o 6 cicli di terapia a base di azacitidina
   • Fallimento secondario/recidiva: aumento della conta dei blasti del midollo osseo o perdita della risposta ematologica dopo la risposta al trattamento iniziale con terapia a base di agenti ipometilanti
   • Intolleranza: intolleranza alla terapia a base di agenti ipometilanti indipendentemente dal numero di cicli completati e dalla risposta clinica

4. Progressione (secondo i criteri IWG 2006) in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento sottocutaneo o endovenoso con azacitidina o decitabina secondo l'etichettatura negli ultimi 2 anni, definita come segue:

   • Per i pazienti con <5% BMBL, aumento ≥ 50% di BMBL a > 5% BMBL
   • Per i pazienti con 5-10% di BMBL, aumento ≥ 50% di BMBL a > 10% di BMBL
   • Per i pazienti con 10-20% di BMBL, aumento ≥ 50% di BMBL a > 20% di BMBL
   • Per i pazienti con 20-30% di BMBL, aumento ≥ 50% di BMBL a > 30% BMBL
   • Uno dei seguenti:
   • Riduzione ≥ 50% rispetto ai livelli massimi di remissione/risposta nei granulociti o PLT
   • Diminuzione della concentrazione di Hgb di ≥2 g/dL
   • Dipendenza da trasfusione, definita come somministrazione di almeno 4 unità di RBC nelle ultime 8 settimane prima dello screening (i pazienti devono avere valori di Hgb < 9 g/dL prima della trasfusione per essere presi in considerazione), in assenza di altra spiegazione.
5. Non ha risposto, ha avuto una ricaduta, non è idoneo o ha scelto di non partecipare al trapianto di midollo osseo
6. I pazienti con MDS a rischio molto basso, basso o intermedio secondo l'IPSS-R devono essere dipendenti dalle trasfusioni, con un fabbisogno di globuli rossi concentrati di ≥ 2 unità/mese
7. Sospendere azacitidina o decitabina per almeno 2 settimane, interrompere tutti gli altri trattamenti per MDS per almeno 4 settimane. Filgrastim (G-CSF) ed EPO sono consentiti prima e durante lo studio come clinicamente indicato
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-3

9. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità epatica e renale, inclusi i seguenti:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (in assenza della sindrome di Gilbert)
   • AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma
10. Deve avere un recupero accettabile dalla tossicità non ematologica clinicamente significativa dopo una precedente terapia.
11. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 2 mesi
12. Screening della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 50% come documentato dall'ecocardiogramma transtoracico (TTE)
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi accettabili (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) per la durata del periodo di studio e continuare a farlo per altri 3 mesi dopo la fine del trattamento con tosedostat. Se un soggetto di sesso femminile rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
14. In grado di rispettare tutte le procedure dello studio durante lo studio, comprese tutte le visite e i test
15. Disposto a rispettare i divieti e le restrizioni specificate in questo protocollo
16. Il paziente deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di AML (≥20% di blasti nel midollo osseo, nel sangue periferico o in entrambi)
2. Presenza di malattie gravi, condizioni mediche o altra storia medica, che coinvolga cuore, reni, fegato o altri sistemi di organi, inclusi parametri di laboratorio anormali, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero interferire con la partecipazione di un soggetto a lo studio o con l'interpretazione dei risultati.
3. Avere una malattia attiva del sistema nervoso centrale nota o infezioni attive, non controllate, clinicamente significative
4. Avere altre neoplasie attive (incluse altre neoplasie ematologiche) o altre neoplasie maligne entro 12 mesi prima dell'arruolamento, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o della neoplasia intraepiteliale cervicale
5. - Stanno ricevendo qualsiasi altra terapia sperimentale o terapia proibita dal protocollo
6. Hanno ricevuto un precedente trattamento con tosedostat
7. Donne incinte o che allattano
8. Qualsiasi condizione medica precedente o coesistente che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del soggetto allo studio
9. Disturbi psichiatrici o stato mentale alterato che precludono la comprensione del processo di consenso informato e/o il completamento delle necessarie procedure di studio

10. Malattia cardiovascolare significativa* definita come:

    • Cardiopatia attiva incluso infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
    • Malattia coronarica sintomatica
    • Aritmia incontrollata o clinicamente significativa, angina, insufficienza cardiaca congestizia
    • Presenza di cardiopatia valvolare clinicamente significativa
    • Presenza di difetto di conduzione clinicamente significativo all'ECG di screening
    • Ipertensione non controllata (cioè pressione sistolica >160 mmHg, diastolica >90 mmHg in misurazioni ripetute) nonostante una terapia adeguata
    • Fibrillazione atriale clinicamente significativa * Il grado 3/4 nella classificazione CTCAE v4.0 sarebbe generalmente considerato clinicamente significativo, sebbene questo rimanga un giudizio che spetta allo sperimentatore.
11. LVEF ≤ 50%
12. Troponina I basale e peptide natriuretico di tipo b > Grado I
13. Precedente esposizione ad agenti cardiotossici, come l'antraciclina, entro 3 mesi dall'arruolamento
14. Uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc ad eccezione di antibiotici, antimicotici e altri antimicrobici utilizzati come standard di cura per il trattamento e la prevenzione delle infezioni e/o altri farmaci clinicamente indicati per la cura del paziente. Quando è necessario l'uso concomitante di farmaci con potenziale di prolungamento dell'intervallo QT, l'ECG deve essere ripetuto 4 ore dopo la somministrazione il giorno 1, il giorno 3 e il giorno 7 e, come clinicamente indicato, rispetto all'inizio dell'agente con potenziale di prolungamento dell'intervallo QT .
15. Disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco
16. Infezione grave attiva o sepsi
17. Malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa