Undersøgelse af Tosedostats kliniske effektivitet og sikkerhed ved MDS (IST-CTI-MDS)

Inklusionskriterier:

1. Kunne forstå og give skriftligt informeret samtykke
2. Mindst 18 år med patologisk bekræftet MDS (<20 % blaster i knoglemarv, perifert blod eller begge dele) inden for 6 uger før screening efter WHO-klassificering

3. Skal have modtaget mindst 4 cyklusser af decitabin-baseret eller 6 cyklusser af azacitidin-baseret behandling og være enten refraktære over for, tilbagefald efter eller intolerante over for tidligere behandling med begge midler.

   • Primært svigt/refraktær: Stabil eller forværrede sygdom efter minimum 4 cyklusser med decitabin-baseret eller 6 cyklusser af azacitidin-baseret behandling
   • Sekundært svigt/tilbagefald: Forøgelse af knoglemarvsblasttal eller tab af hæmatologisk respons efter initial behandlingsrespons med hypomethyleringsmiddelbaseret behandling
   • Intolerance: Intolerance over for hypomethyleringsmiddel-baseret behandling uanset antal afsluttede cyklusser og klinisk respons

4. Progression (ifølge 2006 IWG-kriterier) på ethvert tidspunkt efter påbegyndelse af subkutan eller intravenøs azacitidin- eller decitabinbehandling pr. mærkning i løbet af de seneste 2 år, defineret som følger:

   • For patienter med <5 % BMBL, ≥ 50 % stigning i BMBL til >5 % BMBL
   • For patienter med 5-10 % BMBL, ≥ 50 % stigning i BMBL til >10 % BMBL
   • For patienter med 10-20 % BMBL, ≥ 50 % stigning i BMBL til >20 % BMBL
   • For patienter med 20-30 % BMBL, ≥ 50 % stigning i BMBL til >30 % BMBL
   • Enhver af følgende:
   • ≥ 50 % fald fra maksimale remissions-/responsniveauer i granulocytter eller PLT
   • Fald i Hgb-koncentration med ≥2 g/dL
   • Transfusionsafhængighed, defineret som administration af mindst 4 RBC-enheder inden for de seneste 8 uger før screening (patienter skal have Hgb-værdier < 9 g/dL før transfusion for at komme i betragtning), i mangel af en anden forklaring.
5. Har undladt at reagere på, har fået tilbagefald efter, ikke kvalificeret eller valgt ikke at deltage i BM-transplantation
6. Patienter med meget lav, lav eller mellemrisiko MDS af IPSS-R skal være transfusionsafhængige med et behov for pakkede røde blodlegemer på ≥ 2 enheder/måned
7. Fra azacitidin eller decitabin i mindst 2 uger, fra alle andre behandlinger for MDS i mindst 4 uger. Filgrastim (G-CSF) og EPO er tilladt før og under undersøgelsen som klinisk indiceret
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-3

9. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig lever- og nyrefunktion, herunder følgende:

   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (i fravær af Gilberts syndrom)
   • AST og ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse
10. Skal have acceptabel bedring fra klinisk signifikant ikke-hæmatologisk toksicitet efter forudgående behandling.
11. Skal have en forventet levetid på mindst 2 måneder
12. Screening af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end 50 % som dokumenteret ved transthorax ekkokardiogram (TTE)
13. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere af reproduktionspotentiale skal anvende acceptable præventionsmetoder (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) i hele studietiden og fortsætte med at gøre det i yderligere 3 måneder efter afslutningen af ​​tosedostatbehandling. Hvis en kvindelig forsøgsperson bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
14. I stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer under undersøgelsen, inklusive alle besøg og test
15. Villig til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol
16. Patienten skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han/hun forstår formålet med og procedurerne påkrævet for undersøgelsen og er villig til at deltage.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af AML (≥20 % blaster i knoglemarv, perifert blod eller begge dele)
2. Tilstedeværelse af alvorlig sygdom, medicinsk tilstand eller anden sygehistorie, der involverer hjerte, nyre, lever eller andet organsystem, herunder unormale laboratorieparametre, som efter investigatorens opfattelse sandsynligvis vil forstyrre en forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen eller med fortolkningen af ​​resultaterne.
3. Har kendt aktiv sygdom i centralnervesystemet eller aktiv, ukontrolleret, klinisk signifikant infektion(er)
4. Har andre aktive maligniteter (herunder andre hæmatologiske maligniteter) eller andre maligne sygdomme inden for 12 måneder før indskrivning, undtagen ikke-melanom hudkræft eller cervikal intraepitelial neoplasi
5. Modtager anden undersøgelsesterapi eller protokolforbudt behandling
6. Har tidligere fået behandling med tosedostat
7. Gravide eller ammende kvinder
8. Enhver tidligere eller sameksisterende medicinsk tilstand, der efter efterforskerens vurdering vil øge risikoen forbundet med forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen væsentligt
9. Psykiatriske lidelser eller ændret mental status udelukker forståelse af processen med informeret samtykke og/eller gennemførelse af de nødvendige undersøgelsesprocedurer

10. Betydelig* kardiovaskulær sygdom defineret som:

    • Aktiv hjertesygdom inklusive myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart
    • Symptomatisk koronararteriesygdom
    • Ukontrolleret eller klinisk signifikant arytmi, angina, kongestiv hjertesvigt
    • Tilstedeværelse af klinisk signifikant hjerteklapsygdom
    • Tilstedeværelse af klinisk signifikant ledningsfejl på screening EKG
    • Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk >160 mmHg, diastolisk >90 mmHg ved gentagne målinger) på trods af tilstrækkelig behandling
    • Klinisk signifikant atrieflimren * Grad 3/4 i CTCAE v4.0-graderingen vil generelt blive betragtet som klinisk signifikant, selvom dette fortsat er en vurdering, som investigator skal foretage.
11. LVEF ≤ 50 %
12. Baseline troponin I og b-type natriuretisk peptid > Grad I
13. Tidligere eksponering kardiotoksisk middel, såsom antracyklin, inden for 3 måneder efter tilmelding
14. Samtidig brug af lægemidler, der forlænger QT/QTc-intervallet, undtagen antibiotika, svampedræbende midler og andre antimikrobielle midler, der anvendes som standardbehandling til behandling og forebyggelse af infektion og/eller andre sådanne lægemidler, der er klinisk indiceret til patientbehandling. Når det er nødvendigt at bruge samtidig medicin med QT-forlængende potentiale, skal EKG gentages 4 timer efter dosis på dag 1, på dag 3 og på dag 7, og som klinisk indiceret, i forhold til start af lægemiddel med QT-forlængende potentiale. .
15. Gastrointestinale lidelser, der kan forstyrre absorptionen af ​​lægemidlet
16. Aktiv alvorlig infektion eller sepsis
17. Klinisk signifikant interstitiel lungesygdom