Studie av klinisk effekt och säkerhet av Tosedostat vid MDS (IST-CTI-MDS)

Inklusionskriterier:

1. Kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke
2. Minst 18 års ålder med patologiskt bekräftad MDS (<20 % blaster i benmärg, perifert blod eller båda) inom 6 veckor före screening enligt WHO-klassificering

3. Måste ha fått minst 4 cykler av decitabinbaserad eller 6 cykler av azacitidinbaserad terapi och vara antingen refraktär mot, återfall efter eller intolerant mot tidigare behandling med endera medlet.

   • Primär svikt/refraktär: Stabil eller förvärrade sjukdom efter minst 4 cykler av decitabinbaserad eller 6 cykler av azacitidinbaserad behandling
   • Sekundärt svikt/återfall: Ökning av benmärgsblastantal eller förlust av hematologiskt svar efter initial behandlingssvar med hypometylerande medel-baserad terapi
   • Intolerans: Intolerans mot hypometylerande medel-baserad terapi oavsett antal avslutade cykler och kliniskt svar

4. Progression (enligt 2006 IWG-kriterier) när som helst efter påbörjad subkutan eller intravenös azacitidin- eller decitabinbehandling per märkning under de senaste 2 åren, definierad enligt följande:

   • För patienter med <5 % BMBL, ≥ 50 % ökning av BMBL till >5 % BMBL
   • För patienter med 5-10 % BMBL, ≥ 50 % ökning av BMBL till >10 % BMBL
   • För patienter med 10-20 % BMBL, ≥ 50 % ökning av BMBL till >20 % BMBL
   • För patienter med 20-30 % BMBL, ≥ 50 % ökning av BMBL till >30 % BMBL
   • Något av följande:
   • ≥ 50 % minskning från maximala remissions-/responsnivåer i granulocyter eller PLT
   • Minska Hgb-koncentrationen med ≥2 g/dL
   • Transfusionsberoende, definierat som administrering av minst 4 RBC-enheter under de senaste 8 veckorna före screening (patienter måste ha Hgb-värden < 9 g/dL före transfusion för att övervägas), i avsaknad av annan förklaring.
5. Har misslyckats med att svara på, återfall efter, inte kvalificerad eller valt att inte delta i BM-transplantation
6. Patienter med mycket låg, låg eller medelrisk MDS av IPSS-R måste vara transfusionsberoende, med ett behov av packade röda blodkroppar på ≥ 2 enheter/månad
7. Avstängd azacitidin eller decitabin i minst 2 veckor, avstängd alla andra behandlingar för MDS i minst 4 veckor. Filgrastim (G-CSF) och EPO är tillåtna före och under studien enligt klinisk indikation
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-3

9. Försökspersonerna måste ha adekvat lever- och njurfunktion inklusive följande:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (i frånvaro av Gilberts syndrom)
   • AST och ALT ≤ 2,5 x övre normalgräns
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns
10. Måste ha acceptabel återhämtning från kliniskt signifikant icke-hematologisk toxicitet efter tidigare behandling.
11. Måste ha en förväntad livslängd på minst 2 månader
12. Screening av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) större än 50 % som dokumenterats med transthorax ekokardiogram (TTE)
13. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner med kvinnliga partners med reproduktionspotential måste använda acceptabla preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) under hela studietiden och fortsätta att göra det i ytterligare 3 månader efter slutet av tosedostatbehandlingen. Skulle en kvinnlig försöksperson bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, bör hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
14. Kunna följa alla studieprocedurer under studien inklusive alla besök och tester
15. Villig att följa de förbud och restriktioner som anges i detta protokoll
16. Patienten måste underteckna ett informerat samtycke (ICF) som anger att han/hon förstår syftet med och de procedurer som krävs för studien och är villig att delta.

Exklusions kriterier:

1. Förekomst av AML (≥20 % blaster i benmärg, perifert blod eller båda)
2. Förekomst av allvarlig sjukdom, medicinskt tillstånd eller annan medicinsk historia som involverar hjärtat, njuren, levern eller andra organsystem, inklusive onormala laboratorieparametrar, som enligt utredarens åsikt sannolikt skulle störa en försökspersons deltagande i studien eller med tolkningen av resultaten.
3. Har känd aktiv sjukdom i centrala nervsystemet eller aktiv, okontrollerad, kliniskt signifikant infektion(er)
4. Har andra aktiva maligniteter (inklusive andra hematologiska maligniteter) eller andra maligniteter inom 12 månader före inskrivningen, förutom icke-melanom hudcancer eller cervikal intraepitelial neoplasi
5. Får någon annan undersökningsterapi eller protokollförbjuden terapi
6. Har tidigare fått behandling med tosedostat
7. Gravida eller ammande kvinnor
8. Varje tidigare eller samtidigt existerande medicinskt tillstånd som enligt utredarens bedömning kommer att avsevärt öka risken förknippad med försökspersonens deltagande i studien
9. Psykiatriska störningar eller förändrad mental status som hindrar förståelse av processen för informerat samtycke och/eller slutförande av de nödvändiga studieprocedurerna

10. Signifikant* kardiovaskulär sjukdom definierad som:

    • Aktiv hjärtsjukdom inklusive hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart
    • Symtomatisk kranskärlssjukdom
    • Okontrollerad eller kliniskt signifikant arytmi, angina, kongestiv hjärtsvikt
    • Förekomst av kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom
    • Förekomst av kliniskt signifikant överledningsfel vid screening-EKG
    • Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck >160 mmHg, diastoliskt >90 mmHg vid upprepade mätningar) trots adekvat behandling
    • Kliniskt signifikant förmaksflimmer * Grad 3/4 i CTCAE v4.0-graderingen skulle i allmänhet anses vara kliniskt signifikant, även om detta fortfarande är en bedömning för utredaren att göra.
11. LVEF ≤ 50 %
12. Baslinje troponin I och b-typ natriuretisk peptid > Grad I
13. Tidigare exponering kardiotoxiskt medel, såsom antracyklin, inom 3 månader efter inskrivningen
14. Samtidig användning av läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet förutom antibiotika, svampdödande medel och andra antimikrobiella medel som används som standardvård för behandling och förebyggande av infektion och/eller andra sådana läkemedel som är kliniskt indicerade för patientvård. När samtidig användning av läkemedel med QT-förlängningspotential är nödvändig, måste EKG upprepas 4 timmar efter dosering på dag 1, på dag 3 och på dag 7, och som kliniskt indikerat, i förhållande till start av läkemedel med QT-förlängande potential .
15. Gastrointestinala störningar som kan störa absorptionen av läkemedel
16. Aktiv allvarlig infektion eller sepsis
17. Kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom