Estudo da Eficácia Clínica e Segurança do Tosedostato na SMD (IST-CTI-MDS)

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender e fornecer consentimento informado por escrito
2. Pelo menos 18 anos de idade com SMD patologicamente confirmada (<20% de blastos na medula óssea, sangue periférico ou ambos) dentro de 6 semanas antes da triagem pela classificação da OMS

3. Deve ter recebido pelo menos 4 ciclos de terapia à base de decitabina ou 6 ciclos de terapia à base de azacitidina e é refratário, teve recaída após ou é intolerante à terapia anterior com qualquer um dos agentes.

   • Falha primária/refratária: doença estável ou piora após um mínimo de 4 ciclos de terapia baseada em decitabina ou 6 ciclos de terapia baseada em azacitidina
   • Falha secundária/recidiva: aumento da contagem de blastos na medula óssea ou perda de resposta hematológica após resposta inicial ao tratamento com terapia baseada em agente hipometilante
   • Intolerância: intolerância à terapia baseada em agente hipometilante, independentemente do número de ciclos concluídos e da resposta clínica

4. Progressão (de acordo com os critérios do IWG de 2006) a qualquer momento após o início do tratamento subcutâneo ou intravenoso com azacitidina ou decitabina de acordo com a bula durante os últimos 2 anos, definida como segue:

   • Para pacientes com <5% BMBL, ≥ 50% de aumento em BMBL para >5% BMBL
   • Para pacientes com 5-10% BMBL, ≥ 50% de aumento em BMBL para >10% BMBL
   • Para pacientes com 10-20% BMBL, ≥ 50% de aumento em BMBL para > 20% BMBL
   • Para pacientes com 20-30% BMBL, ≥ 50% de aumento em BMBL para > 30% BMBL
   • Qualquer um dos seguintes:
   • ≥ 50% de diminuição dos níveis máximos de remissão/resposta em granulócitos ou PLT
   • Diminuição na concentração de Hgb em ≥2 g/dL
   • Dependência de transfusão, definida como a administração de pelo menos 4 unidades de hemácias nas últimas 8 semanas antes da triagem (os pacientes devem ter valores de Hgb < 9 g/dL antes da transfusão para serem considerados), na ausência de outra explicação.
5. Não respondeu, recaiu após, não elegível ou optou por não participar do transplante de MO
6. Pacientes com SMD de risco muito baixo, baixo ou intermediário pelo IPSS-R devem ser dependentes de transfusão, com necessidade de concentrado de hemácias ≥ 2 unidades/mês
7. Descontinuar azacitidina ou decitabina por pelo menos 2 semanas, todos os outros tratamentos para SMD por pelo menos 4 semanas. Filgrastim (G-CSF) e EPO são permitidos antes e durante o estudo conforme indicação clínica
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-3

9. Os indivíduos devem ter função hepática e renal adequada, incluindo o seguinte:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (na ausência de síndrome de Gilbert)
   • AST e ALT ≤ 2,5 x limite superior do normal
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal
10. Deve ter recuperação aceitável de toxicidade não hematológica clinicamente significativa após terapia anterior.
11. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 2 meses
12. Triagem da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) superior a 50% conforme documentado por ecocardiograma transtorácico (ETT)
13. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​(método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante o período do estudo e continuar a fazê-lo por mais 3 meses após o fim do tratamento com tosedostat. Caso uma participante do sexo feminino engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
14. Capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo, incluindo todas as visitas e testes
15. Disposto a aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo
16. O paciente deve assinar um termo de consentimento informado (TCLE) indicando que ele/ela entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar.

Critério de exclusão:

1. Presença de LMA (≥20% de blastos na medula óssea, sangue periférico ou ambos)
2. Presença de doença grave, condição médica ou outro histórico médico, envolvendo o coração, rim, fígado ou outro sistema orgânico, incluindo parâmetros laboratoriais anormais, que, na opinião do Investigador, provavelmente interfeririam na participação de um sujeito em estudo ou com a interpretação dos resultados.
3. Tem doença ativa conhecida do sistema nervoso central ou infecção(ões) ativa(s), descontrolada(s) clinicamente significativa(s)
4. Tiver outras neoplasias ativas (incluindo outras neoplasias hematológicas) ou outras neoplasias dentro de 12 meses antes da inscrição, exceto câncer de pele não melanoma ou neoplasia intraepitelial cervical
5. Está recebendo qualquer outra terapia experimental ou terapia proibida pelo protocolo
6. Recebeu tratamento anterior com tosedostato
7. Mulheres grávidas ou amamentando
8. Qualquer condição médica prévia ou coexistente que, no julgamento do Investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do sujeito no estudo
9. Distúrbios psiquiátricos ou estado mental alterado que impeçam a compreensão do processo de consentimento informado e/ou a conclusão dos procedimentos necessários do estudo

10. Doença cardiovascular significativa* definida como:

    • Doença cardíaca ativa, incluindo infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
    • Doença arterial coronariana sintomática
    • Arritmia descontrolada ou clinicamente significativa, angina, insuficiência cardíaca congestiva
    • Presença de doença cardíaca valvular clinicamente significativa
    • Presença de defeito de condução clinicamente significativo no ECG de triagem
    • Hipertensão não controlada (isto é, PA sistólica >160 mmHg, diastólica >90 mmHg em medições repetidas) apesar da terapia adequada
    • Fibrilação atrial clinicamente significativa * Grau 3/4 na classificação CTCAE v4.0 geralmente seria considerado clinicamente significativo, embora isso continue sendo um julgamento para o investigador fazer.
11. FEVE ≤ 50%
12. Troponina I basal e peptídeo natriurético tipo b > Grau I
13. Agente cardiotóxico de exposição prévia, como antraciclina, dentro de 3 meses após a inscrição
14. Uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc, exceto antibióticos, antifúngicos e outros antimicrobianos usados ​​como padrão de cuidado para o tratamento e prevenção de infecção e/ou outros medicamentos clinicamente indicados para o cuidado do paciente. Quando for necessário o uso concomitante de medicações com potencial de prolongamento do QT, o ECG deve ser repetido 4 horas após a dose no Dia 1, no Dia 3 e no Dia 7, e conforme indicação clínica, em relação ao início do agente com potencial de prolongamento do QT .
15. Distúrbios gastrointestinais que podem interferir na absorção do fármaco
16. Infecção grave ativa ou sepse
17. Doença pulmonar intersticial clinicamente significativa