A tosedosztát klinikai hatékonyságának és biztonságosságának tanulmánya MDS-ben (IST-CTI-MDS)

Bevételi kritériumok:

1. Képes megérteni és írásos beleegyező nyilatkozatot adni
2. Legalább 18 éves, kórosan igazolt MDS-ben (<20% blaszt a csontvelőben, perifériás vérben vagy mindkettőben) a WHO-besorolás szerinti szűrést megelőző 6 héten belül

3. Legalább 4 ciklus decitabin alapú vagy 6 ciklus azacitidin alapú terápiában kell részesülnie, és vagy refrakter vagy kiújult az előző kezelés után, vagy intoleráns az előző kezelésre bármelyik szerrel.

   • Elsődleges kudarc/refrakter: Stabil vagy súlyosbodó betegség legalább 4 decitabin alapú vagy 6 ciklus azacitidin alapú kezelés után
   • Másodlagos kudarc/relapszus: A csontvelő-blasztszám növekedése vagy a hematológiai válasz elvesztése a kezdeti kezelési válasz után hipometilezőszer-alapú terápiával
   • Intolerancia: a hipometilezőszer-alapú terápia intoleranciája, függetlenül a befejezett ciklusok számától és a klinikai választól

4. Progresszió (a 2006-os IWG-kritériumok szerint) a szubkután vagy intravénás azacitidin- vagy decitabin-kezelés megkezdése után bármikor, jelölésenként az elmúlt 2 év során, az alábbiak szerint:

   • <5% BMBL-ben szenvedő betegeknél a BMBL ≥ 50% -os növekedése > 5% BMBL
   • 5-10%-os BMBL-ben szenvedő betegeknél ≥ 50%-os BMBL-emelkedés >10%-ra
   • 10-20%-os BMBL-ben szenvedő betegeknél a BMBL ≥ 50%-os növekedése >20%-ra
   • 20-30%-os BMBL-ben szenvedő betegeknél a BMBL ≥ 50%-os növekedése >30%-ra
   • Az alábbiak bármelyike:
   • ≥ 50%-os csökkenés a maximális remisszió/válasz szinthez képest a granulocitákban vagy a PLT-ben
   • A Hgb-koncentráció csökkenése ≥2 g/dl-rel
   • Transzfúziós függőség, amelyet legalább 4 vörösvértest-egység beadásaként határoznak meg a szűrést megelőző 8 hétben (a betegek Hgb-értékének 9 g/dl-nél kisebbnek kell lennie a transzfúzió előtt), egyéb magyarázat hiányában.
5. Nem reagált a BM-transzplantációra, visszaesett, nem jogosult, vagy úgy döntött, hogy nem vesz részt BM-transzplantációban
6. Az IPSS-R által nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú MDS-ben szenvedő betegeknek transzfúziófüggőnek kell lenniük, és a vörösvértest-szükségletük ≥ 2 egység/hó
7. Az azacitidin vagy decitabin legalább 2 hétig, az összes többi MDS-kezelés mellőzése legalább 4 hétig. A filgrasztim (G-CSF) és az EPO a klinikai indikációknak megfelelően megengedett a vizsgálat előtt és alatt
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-3

9. Az alanyoknak megfelelő máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük, beleértve a következőket:

   • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (Gilbert-szindróma hiányában)
   • AST és ALT ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának
10. Elfogadhatóan felépülnie kell a klinikailag jelentős nem hematológiai toxicitásból az előző kezelést követően.
11. A várható élettartamnak legalább 2 hónapnak kell lennie
12. 50%-nál nagyobb bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) szűrése a transzthoracalis echocardiogram (TTE) alapján
13. A fogamzóképes korú női alanyoknak és a fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfiaknak elfogadható fogamzásgátlási módszereket (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszert; absztinencia) kell alkalmazniuk a vizsgálat időtartama alatt, és ezt kell folytatniuk a vizsgálat után további 3 hónapig. a tosedosztát kezelés vége. Ha egy női alany teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
14. Képes betartani az összes vizsgálati eljárást a vizsgálat során, beleértve az összes látogatást és tesztet
15. Hajlandó betartani a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmakat és korlátozásokat
16. A betegnek alá kell írnia egy informált beleegyezési űrlapot (ICF), jelezve, hogy megérti a vizsgálat célját és a szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni.

Kizárási kritériumok:

1. AML jelenléte (≥20% blaszt a csontvelőben, a perifériás vérben vagy mindkettőben)
2. A szívet, vesét, májat vagy más szervrendszert érintő súlyos betegség, egészségügyi állapot vagy egyéb kórtörténet jelenléte, beleértve a kóros laboratóriumi paramétereket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg akadályoznák az alany részvételét a vizsgálattal vagy az eredmények értelmezésével.
3. ismert aktív központi idegrendszeri betegsége vagy aktív, nem kontrollált, klinikailag jelentős fertőzése(i)
4. Egyéb aktív rosszindulatú daganata (beleértve az egyéb hematológiai rosszindulatú daganatokat is) vagy más rosszindulatú daganata van a beiratkozás előtti 12 hónapon belül, kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a méhnyak intraepiteliális neopláziáját
5. Bármilyen más vizsgálati terápiában vagy a protokoll által tiltott kezelésben részesül
6. Korábban tosedosztát kezelésben részesült
7. Terhes vagy szoptató nők
8. Bármilyen korábbi vagy egyidejűleg fennálló egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen növeli az alanynak a vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot
9. Pszichiátriai rendellenességek vagy megváltozott mentális állapot, amely megakadályozza a tájékozott beleegyezési folyamat megértését és/vagy a szükséges vizsgálati eljárások elvégzését

10. Jelentős* szív- és érrendszeri megbetegedések meghatározása:

    • Aktív szívbetegség, beleértve a szívinfarktust a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
    • Tünetekkel járó koszorúér-betegség
    • Nem kontrollált vagy klinikailag jelentős aritmia, angina, pangásos szívelégtelenség
    • Klinikailag jelentős szívbillentyű-betegség jelenléte
    • Klinikailag szignifikáns vezetési hiba jelenléte a szűrési EKG-n
    • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás >160 Hgmm, diasztolés >90 Hgmm ismételt méréseknél) a megfelelő terápia ellenére
    • Klinikailag szignifikáns pitvarfibrilláció * A CTCAE v4.0 besorolásában a 3/4. fokozat általában klinikailag szignifikánsnak minősül, bár ez továbbra is a vizsgáló döntése.
11. LVEF ≤ 50%
12. Kiindulási troponin I és b-típusú natriuretikus peptid > I. fokozat
13. Korábbi expozíciós kardiotoxikus szer, például antraciklin, a felvételt követő 3 hónapon belül
14. A QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazása, kivéve az antibiotikumok, gombaellenes szerek és más antimikrobiális szerek, amelyeket standard ellátásként használnak a fertőzések kezelésére és megelőzésére, és/vagy más, klinikailag betegellátásra javallt gyógyszereket. Ha QT-megnyújtási potenciállal rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, az EKG-t meg kell ismételni 4 órával az adagolás után az 1. napon, a 3. napon és a 7. napon, és klinikailag indokolt módon, a QT-megnyújtási potenciállal rendelkező szer kezdéséhez képest. .
15. Emésztőrendszeri rendellenességek, amelyek megzavarhatják a gyógyszer felszívódását
16. Aktív súlyos fertőzés vagy szepszis
17. Klinikailag jelentős intersticiális tüdőbetegség