Studie van de klinische werkzaamheid en veiligheid van Tosedostat bij MDS (IST-CTI-MDS)

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen
2. Ten minste 18 jaar oud met pathologisch bevestigd MDS (<20% blasten in beenmerg, perifeer bloed of beide) binnen 6 weken voorafgaand aan screening volgens WHO-classificatie

3. Moet ten minste 4 cycli op basis van decitabine of 6 cycli op basis van azacitidine hebben gekregen en ofwel refractair zijn voor, terugvallen na of intolerant zijn voor eerdere therapie met een van beide middelen.

   • Primair falen/refractair: stabiele of verslechterende ziekte na minimaal 4 cycli op basis van decitabine of 6 cycli op basis van azacitidine
   • Secundair falen / terugval: toename of verlies van hematologische respons in het aantal beenmergblasten na initiële behandelingsrespons met op hypomethylerende middelen gebaseerde therapie
   • Intolerantie: intolerantie voor op hypomethylerende middelen gebaseerde therapie, ongeacht het aantal voltooide cycli en de klinische respons

4. Progressie (volgens de IWG-criteria van 2006) op elk moment na het starten van subcutane of intraveneuze behandeling met azacitidine of decitabine volgens etikettering gedurende de afgelopen 2 jaar, als volgt gedefinieerd:

   • Voor patiënten met <5% BMBL, ≥ 50% toename in BMBL tot > 5% BMBL
   • Voor patiënten met 5-10% BMBL, ≥ 50% toename in BMBL tot >10% BMBL
   • Voor patiënten met 10-20% BMBL, ≥ 50% toename in BMBL tot > 20% BMBL
   • Voor patiënten met 20-30% BMBL, ≥ 50% toename in BMBL tot > 30% BMBL
   • Een van de volgende:
   • ≥ 50% afname van maximale remissie/responsniveaus in granulocyten of PLT
   • Verlaging van de Hgb-concentratie met ≥2 g/dL
   • Transfusieafhankelijkheid, gedefinieerd als toediening van ten minste 4 RBC-eenheden in de afgelopen 8 weken vóór Screening (om in aanmerking te komen voor transfusie moeten patiënten Hgb-waarden < 9 g/dL hebben), bij gebrek aan een andere verklaring.
5. Heeft niet gereageerd op, is teruggevallen, komt niet in aanmerking of heeft ervoor gekozen om niet deel te nemen aan BM-transplantatie
6. Patiënten met MDS met een zeer laag, laag of gemiddeld risico volgens de IPSS-R moeten transfusieafhankelijk zijn, met een behoefte aan verpakte rode bloedcellen van ≥ 2 eenheden/maand
7. Azacitidine of decitabine minimaal 2 weken stopzetten, minimaal 4 weken alle andere behandelingen voor MDS stoppen. Filgrastim (G-CSF) en EPO zijn toegestaan ​​voor en tijdens het onderzoek, zoals klinisch geïndiceerd
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-3

9. Proefpersonen moeten een adequate lever- en nierfunctie hebben, waaronder de volgende:

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (bij afwezigheid van het syndroom van Gilbert)
   • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal
10. Moet een acceptabel herstel hebben van klinisch significante niet-hematologische toxiciteit na eerdere therapie.
11. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 2 maanden
12. Screening van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van meer dan 50% zoals gedocumenteerd door transthoracaal echocardiogram (TTE)
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zich kunnen voortplanten, moeten aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voor de duur van de studie en dit blijven doen gedurende nog eens 3 maanden daarna het einde van de behandeling met tosedostat. Als een vrouwelijke proefpersoon zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
14. In staat om te voldoen aan alle studieprocedures tijdens de studie, inclusief alle bezoeken en tests
15. Bereid zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd
16. De patiënt moet een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen waarin hij/zij aangeeft dat hij/zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om deel te nemen.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van AML (≥20% blasten in beenmerg, perifeer bloed of beide)
2. Aanwezigheid van een ernstige ziekte, medische aandoening of andere medische geschiedenis, waarbij het hart, de nieren, de lever of een ander orgaansysteem betrokken zijn, inclusief abnormale laboratoriumparameters, die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk de deelname van een proefpersoon aan het onderzoek of met de interpretatie van de resultaten.
3. Bekende actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel of actieve, ongecontroleerde, klinisch significante infectie(s)
4. Andere actieve maligniteiten (inclusief andere hematologische maligniteiten) of andere maligniteiten hebben binnen 12 maanden vóór inschrijving, behalve niet-melanome huidkanker of cervicale intra-epitheliale neoplasie
5. U krijgt een andere onderzoekstherapie of een volgens het protocol verboden therapie
6. Eerder behandeld zijn met tosedostat
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
8. Elke eerdere of gelijktijdig bestaande medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker het risico dat verbonden is aan de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek substantieel zal verhogen
9. Psychische stoornissen of veranderde mentale toestand die het begrip van het geïnformeerde toestemmingsproces en/of voltooiing van de noodzakelijke onderzoeksprocedures onmogelijk maken

10. Aanzienlijke* hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

    • Actieve hartziekte inclusief myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
    • Symptomatische coronaire hartziekte
    • Ongecontroleerde of klinisch significante aritmie, angina pectoris, congestief hartfalen
    • Aanwezigheid van klinisch significante hartklepaandoening
    • Aanwezigheid van klinisch significant geleidingsdefect op screening-ECG
    • Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk >160 mmHg, diastolische bloeddruk >90 mmHg bij herhaalde metingen) ondanks adequate therapie
    • Klinisch significant atriumfibrilleren * Graad 3/4 in de CTCAE v4.0-classificatie zou over het algemeen als klinisch significant worden beschouwd, hoewel dit een oordeel blijft voor de onderzoeker.
11. LVEF ≤ 50%
12. Baseline troponine I en b-type natriuretisch peptide > Graad I
13. Eerdere blootstelling aan cardiotoxisch middel, zoals anthracycline, binnen 3 maanden na inschrijving
14. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen, met uitzondering van antibiotica, antischimmelmiddelen en andere antimicrobiële middelen die standaard worden gebruikt voor de behandeling en preventie van infectie en/of andere dergelijke geneesmiddelen die klinisch geïndiceerd zijn voor patiëntenzorg. Wanneer het gebruik van gelijktijdige medicatie met QT-verlengende potentie noodzakelijk is, moet het ECG 4 uur na de dosis worden herhaald op dag 1, op dag 3 en op dag 7, en zoals klinisch geïndiceerd, ten opzichte van de start van het middel met QT-verlengende potentie .
15. Maagdarmstelselaandoeningen die de absorptie van het geneesmiddel kunnen verstoren
16. Actieve ernstige infectie of sepsis
17. Klinisch significante interstitiële longziekte