Étude ouverte de phase 2 sur l'enzalutamide avec administration concomitante de dichlorure de radium 223 chez des sujets atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration (hormono-réfractaire) présentant des métastases osseuses symptomatiques

Critère d'intégration:

Les sujets éligibles seront conformes à tous les critères d'inclusion énumérés ci-dessous :

1. Le sujet doit être capable de comprendre et être disposé à signer le formulaire de consentement éclairé écrit. Un formulaire de consentement éclairé signé et approuvé par l'IRB doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'étude.
2. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole, y compris toutes les visites et procédures d'étude.
3. Le sujet est un homme de plus de 18 ans au moment de l'inscription.
4. Espérance de vie d'au moins 9 mois.
5. Le sujet a un cancer de la prostate histologiquement documenté confirmé par un rapport de pathologie d'une biopsie de la prostate ou d'un spécimen de prostatectomie radicale.
6. Le sujet doit :

1. ont commencé une dose stable quotidienne d'enzalutamide dans les 45 jours suivant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1), ou 2. prévoient de commencer une dose quotidienne stable d'enzalutamide dans les 30 jours suivant le premier traitement au dichlorure de Radium Ra 223.

7. Le sujet doit prévoir de recevoir les 6 injections de dichlorure de Radium Ra 223 et les doses orales quotidiennes d'enzalutamide pendant l'étude, conformément au protocole.

8. Le sujet a des antécédents de métastases osseuses du cancer de la prostate, comme en témoigne l'imagerie réalisée dans les 90 jours suivant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1) de l'un des éléments suivants :

1. Tc Bone Scan ou 2. TEP/TDM au fluorure de sodium

• Si une scintigraphie osseuse est utilisée, les lésions solitaires qui pourraient contribuer à des causes autres que le cancer de la prostate doivent être confirmées par une deuxième modalité (c'est-à-dire : clichés simples, tomodensitométrie ou IRM).

  9. Le sujet est atteint d'un cancer de la prostate résistant à la castration, défini comme ayant une augmentation du taux de PSA et un taux de testostérone </= 50ng/dl (2,0 nM/L) tout en recevant une thérapie de privation androgénique (castration médicale ou chirurgicale). Le sujet doit également prévoir de recevoir une thérapie de privation d'androgènes tout au long de l'étude.

• La progression du PSA est définie comme ayant au moins 2 niveaux de PSA croissants pris à au moins 7 jours d'intervalle, le 2ème PSA étant de 2,0 ng/dl ou plus.

  10. Le sujet présente des douleurs osseuses liées au cancer nécessitant un traitement avec des médicaments analgésiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'acétaminophène, les AINS, les inhibiteurs de la Cox-2 et les opioïdes narcotiques).

  11. Le sujet a un statut de performance ECOG de 0-2 lors des visites de dépistage et d'inscription.

  12. Valeurs de dépistage hématologiques et biochimiques sériques acceptables : globules blancs (WBC) >/= 3 000/mm3 nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3 nombre de plaquettes (PLT) > 100 000/mm3 hémoglobine (HGB) > 10,0 g/dL (100g/L; 6,2 mmol/L Créatinine <1,5 LSN Niveau de bilirubine totale <1,5 X LSN Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) <2,5 X LSN albumine >25 g/L Électrolytes de base dans les limites normales (sodium, potassium , chlorure, calcium, phosphate, magnésium, LDH, γGT, urée, protéines totales)

  13. Tests normaux de la fonction hépatique (LFT) et tests normaux de la fonction rénale (RFT) lors de la visite de dépistage. Si le sujet a un LFT ou un RFT supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), un examen du moniteur médical, en conjonction avec le PI du sujet, sera nécessaire.

  14. Les sujets recevant des médicaments anti-résorptifs, tels que le dénosumab (XGEVA) et l'acide zolédronique (Zometa), doivent recevoir une dose stable pendant au moins 90 jours avant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1). Les médicaments anti-résorption peuvent ne pas être ajoutés au régime du sujet pendant l'étude. L'arrêt de l'anti-résorption sera autorisé à la discrétion de l'investigateur en raison d'événements indésirables attribuables à ce médicament.

  15. Les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de l'inscription jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.

Critère d'exclusion:

Les sujets éligibles ne doivent répondre à aucun des critères d'exclusion énumérés ci-dessous :

1. Le sujet a un épanchement pleural malin connu ou des métastases pulmonaires, hépatiques ou cérébrales connues (seules les métastases ganglionnaires <6 cm de diamètre à axe court sont autorisées).
2. Le sujet a des antécédents de convulsions ou de toute condition pouvant le prédisposer aux convulsions (par ex. antécédent d'AVC cortical, traumatisme cérébral important) à tout moment dans le passé, ou antécédents de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois suivant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1).
3. - Le sujet a reçu un traitement antérieur avec Enzalutamide pendant plus de 45 jours avant l'inscription (Cycle 1/Semaine 1/Jour 1), ou tout traitement antérieur avec du dichlorure de Radium Ra 223.
4. Le sujet a une contre-indication médicale connue à l'enzalutamide ou au dichlorure de Radium Ra 223.
5. Le sujet n'est pas disposé à initier une dose stable d'enzalutamide quotidienne dans les 45 jours suivant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1), ou ne prévoit pas d'initier une dose quotidienne stable d'enzalutamide dans les 30 jours suivant le premier traitement au dichlorure de Radium Ra 223 (Cycle 1/Semaine 1/Jour 1).
6. Le sujet ne prévoit pas de recevoir les 6 injections de dichlorure de radium Ra 223 et d'enzalutamide quotidienne pendant l'étude, conformément au protocole.
7. Le sujet a déjà reçu du strontium-89, du samarium-153, du rhénium-186 ou du rhénium-188 pour le traitement des métastases osseuses dans les 24 semaines précédant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1).
8. Le sujet a reçu du dénosumab ou de l'acide zolédronique pendant moins de 90 jours avant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1), ou si le sujet prévoit d'arrêter un anti-résorption avant la visite de fin de traitement ou le dernier suivi à long terme Visite en haut.
9. Le sujet a reçu un produit expérimental ou une thérapie expérimentale dans les 4 semaines suivant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1), ou si l'initiation de l'un ou l'autre est prévue avant la visite de fin de traitement ou la dernière visite de suivi à long terme.
10. - Le sujet a reçu un traitement par chimiothérapie cytotoxique dans les 4 semaines ou l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1), ou prévu avant la visite de fin de traitement ou la dernière visite de suivi à long terme, ou l'incapacité à se remettre d'événements indésirables dus à chimiothérapie cytotoxique administrée plus de 4 semaines avant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1), telle qu'une myélosuppression persistante, une toxicité gastro-intestinale ou une fatigue intense. La neuropathie en cours n'est pas exclusive.
11. Le sujet a des antécédents d'insuffisance hépatique sévère (r Child-Pugh classe B ou C).
12. Le sujet a des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'arythmie cardiaque dans les 6 mois précédant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1).
13. Le sujet a des antécédents de radiothérapie antérieure > 25 % de la moelle osseuse, y compris la radiothérapie de l'hémicorps.
14. Le sujet a des antécédents de toute autre tumeur maligne au cours des 5 années précédentes. Des antécédents de carcinome épidermoïde ou basocellulaire ou de cancer superficiel de la vessie de bas grade qui ont été traités de manière adéquate au moins 12 mois avant l'inscription ne sont pas excluants.
15. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1).
16. Le sujet a reçu une transfusion sanguine ou des agents de stimulation de l'érythropoïétine dans les 4 semaines suivant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1).
17. Le sujet a connu une compression médullaire imminente ou établie.
18. Le sujet a une condition médicale concomitante grave ou une maladie psychiatrique.
19. - Le sujet a des antécédents d'autres maladies graves ou d'une condition médicale, y compris, mais sans s'y limiter, toute infection non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), maladie de Crohn ou colite ulcéreuse, hypertension non contrôlée ou dysplasie de la moelle osseuse lors du dépistage .
20. Le sujet a un trouble gastro-intestinal affectant l'absorption (par ex. gastrectomie, ulcère peptique actif dans les 90 jours précédant l'inscription (cycle 1/semaine 1/jour 1)
21. Le sujet n'est pas capable d'avaler les capsules de traitement à l'étude.
22. Le sujet a une incontinence fécale ingérable.
23. Le sujet a une condition qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du patient à se conformer aux procédures de l'étude.