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Transplantation haplo-identique appauvrie en Alpha/Bêta CD19+ + Zometa pour les hémopathies malignes pédiatriques et les tumeurs solides

14 octobre 2025 mis à jour par: University of Wisconsin, Madison

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques haploidentiques et zolédronate appauvri en KIR/KIR appauvri en TCR-αβ+ et CD19+ pour les hémopathies malignes récidivantes/réfractaires et les tumeurs solides à haut risque pédiatriques

Cet essai de phase I étudie l'innocuité de la transplantation avec une greffe de cellules souches du sang périphérique d'un donneur haploidentique appauvrie en cellules TCRαβ+ et en cellules CD19+ en association avec le médicament immunomodulateur, le zolédronate, administré dans la période post-transplantation pour traiter les patients pédiatriques en rechute ou réfractaires hémopathies malignes ou tumeurs solides à haut risque.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

RÉGIMES DE CONDITIONNEMENT : Les patients atteints de leucémie à haut risque recevront un conditionnement myéloablatif avec de la globuline anti-thymocyte par voie intraveineuse (IV) pendant 4 à 6 heures les jours -12 à -9, Fludarabine IV pendant 30 minutes les jours -8 à -5, Thiotépa IV toutes les 12 heures le jour -4 et l'irradiation corporelle totale (TBI) les jours -3 à -1. Tous les autres patients reçoivent un conditionnement d'intensité réduite consistant en globuline anti-thymocytes par voie intraveineuse (IV) pendant 4 à 6 heures les jours -12 à -9, fludarabine IV pendant 30 minutes les jours -8 à -5, thiotépa IV pendant 4 heures toutes les 12 heures le jour -4, et melphalan IV les jours -3 et -2.

TRANSPLANTATION DE CELLULES SOUCHES DU SANG PÉRIPHÉRIQUE : Les patients subissent une greffe de cellules souches du sang périphérique de donneur haplo-identique appauvri en TCR-alpha/bêta+ et CD19+ KIR/KIR ligand non concordant au jour 0. Si la greffe contient moins de 4 x 10^6 cellules CD34+/kg, un une deuxième greffe de CSH peut être administrée.

PROPHYLAXIE DE LA GVHD : Les patients recevant une greffe contenant > 25 x 10^3 cellules CD3+ TCR alpha/bêta+ reçoivent du mycophénolate mofétil IV deux fois par jour pendant 2 heures les jours 1 à 30 avec une diminution rapide. Les patients dont les cellules TCR alpha/bêta+ dépassent 100 000/kg reçoivent également du tacrolimus IV en continu ou par voie orale (PO) toutes les 12 heures les jours 0 à 90 avec une diminution à la discrétion du chercheur principal.

ADMINISTRATION DE ZOLEDRONATE : Les patients recevront cinq doses de zolédronate (IV) à des intervalles de 28 jours à compter du jour +28 après la GCSH.

Des évaluations de suivi auront lieu après la transplantation.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

22

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

  • Nom: Celeste Matsushima
  • Numéro de téléphone: 608-890-8069

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

7 mois à 21 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Disponibilité d'un donneur haploidentique éligible
  • Hématologie maligne ou tumeur solide
  • Les patients atteints de plusieurs tumeurs malignes (tumeur hématologique ou solide) sont éligibles

  • Les patients atteints d'une hémopathie maligne ne doivent pas avoir de frère ou de sœur HLA identique ou de donneur non apparenté approprié OU le temps nécessaire pour trouver un donneur non apparenté acceptable entraînerait probablement une progression de la maladie de sorte que le patient pourrait devenir inéligible à tout type de greffe potentiellement curative

    • LAM récidivante ou primaire réfractaire au traitement avec blaste médullaire < 20 %
    • LAL réfractaire ou en rechute à haut risque chez les patients pour lesquels une greffe est jugée indiquée (rechute survenant < 30 mois après le diagnostic, patients en rechute après une allogreffe antérieure, rechute après 2e rémission, échec de l'induction primaire ou hypodiploïdie)
    • Lymphome hodgkinien en rechute incapable d'obtenir une 2e rémission ou une très bonne réponse partielle (VGPR) et donc inéligible pour recevoir une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (auto-HSCT)
    • Lymphome hodgkinien récidivant après auto-GCSH
    • Lymphome non hodgkinien primitif réfractaire ou en rechute incapable d'obtenir une 2e rémission ou VGPR et donc inéligible pour recevoir l'auto-HSCT
    • Lymphome non hodgkinien récidivant après auto-GCSH
    • Syndrome myélodysplasique/syndrome myéloprolifératif

Tumeur solide

  • Les patients atteints d'une tumeur solide doivent avoir échoué ou n'ont pas été éligibles pour recevoir l'auto-HSCT ou si l'auto-HSCT n'offrirait pas> 20% de chances de guérison

  • Neuroblastome

    • risque élevé de maladie récidivante ou réfractaire

  • Sarcomes des tissus mous (rhabdomyosarcome, sarcome d'Ewing, tumeur neuroectodermique primitive ou autres tumeurs solides extracrâniennes à haut risque)

    • Métastatique en rechute ou réfractaire primaire
    • 1ère rémission complète, mais caractéristiques à très haut risque (c'est-à-dire < 20 % de survie avec un traitement conventionnel)

  • Ostéosarcome

    • Échec de l'obtention d'une réponse complète (RC) après le traitement initial
    • A rechuté avec des métastases pulmonaires ou osseuses et n'a pas obtenu de RC avec chirurgie et/ou chimiothérapie
  • Score de performance de Karnofsky (patients > 16 ans) ou Lansky (patients de 16 ans ou plus) ≥ 60
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Le patient doit avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude
  • Inscription à l'étude au plus tôt 3 mois après la précédente HSCT
  • Débit de Filtration Glomérulaire (GFR) ≥ 60 ml/min/1.73m2
  • Bilirubine totale < 3 mg/dL
  • ALT (alanine aminotransférase, SCPT) ≤ 5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
  • Fraction d'éjection > 40 % par balayage d'acquisition multigated (MUGA) ou échocardiogramme
  • Aucun signe de dyspnée au repos
  • Pas besoin d'oxygène supplémentaire
  • Si mesuré, capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) > 50 %
  • Pas de neuropathie périphérique sévère, de signes de leucoencéphalopathie ou d'infection active du système nerveux central (SNC)
  • Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés si les crises sont bien contrôlées par un traitement anticonvulsivant
  • Si en âge de procréer, test de grossesse négatif et disposé à utiliser une méthode de contraception efficace
  • Consentement éclairé du patient ou du tuteur légal (si le patient est mineur)

Critères d'inclusion pour les donateurs :

  • Le donneur doit être âgé de 18 ans minimum, 65 ans maximum
  • Le donneur doit être en bonne santé générale, tel que déterminé par l'évaluation du fournisseur de soins médicaux

  • Doit répondre aux critères des donneurs pour les cellules, tissus et produits cellulaires et à base de tissus humains conformément au Code of Federal Regulations 21 CFR 1271, sous-partie C. Plus précisément :

    • La sélection des donneurs conformément à 1271.75 indique que le donneur :

      • Est exempt de facteurs de risque et de preuves cliniques d'infection due à des agents de maladies transmissibles et à des maladies pertinentes ; et
      • est exempt de risques de maladies transmissibles associés à la xénotransplantation ; et
    • Les résultats des tests des donneurs pour les agents de maladies transmissibles pertinents conformément aux articles 1271.80 et 1271.85 sont négatifs ou non réactifs, sauf dans les cas prévus à l'article 1271.80(d)(1).
  • Haploidentique par typage HLA
  • La préférence sera donnée aux donneurs qui démontrent une incompatibilité du KIR avec les ligands HLA de classe I du receveur définis comme le donneur exprimant un gène KIR pour lequel le ligand HLA de classe I correspondant n'est pas exprimé par le receveur.

  • Tests négatifs pour les maladies transmissibles pertinentes :

    • Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)
    • Anticorps anti-hépatite B (Anti-HBc)
    • Anticorps contre l'hépatite C (Anti-HCV)
    • Anticorps VIH 1 & 2 (Anti-VIH-1, 2 plus O)
    • Anticorps HTLV I/II (Anti-HTLV I/II)
    • RPR (Syphilis TP)
    • VMC (Capture CMV)
    • MPX pour : HepB (HBV-PCR), HepC (HCV-PCR), HIV (HIV-PCR)
    • NAT pour le virus du Nil occidental (WNV-PCR)
    • T. Cruzi - EIA (Chagas)

Critère d'exclusion:

  • Enceinte ou allaitante
  • Infection par le VIH
  • Insuffisance cardiaque ou trouble du rythme cardiaque incontrôlé
  • Infection active grave non contrôlée
  • Allogreffe d'organe préalable
  • Maladie intercurrente grave significative non liée au cancer ou à son traitement non couverte par d'autres critères d'exclusion susceptible d'augmenter significativement le risque de GCSH
  • Toute condition mentale ou physique, de l'avis du PI (ou de la personne désignée par le PI), qui pourrait interférer avec la capacité du sujet (ou du seul parent ou tuteur légal disponible pour prendre soin du sujet) à comprendre ou à respecter les exigences de l'étude
  • Inscription à toute autre étude clinique depuis le dépistage jusqu'au jour 100 (à moins que PI juge qu'une telle inscription n'interférerait pas avec les critères d'évaluation de cette étude)

Critères d'exclusion pour les donateurs :

  • Femelles allaitantes
  • Femmes enceintes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: TCRαβ+/CD19+ appauvri HSCT+ haploidentique Zolédronate
Les patients atteints de leucémie à haut risque (âgés d'au moins un an et qui n'ont pas reçu de TBI comme conditionnement pour une précédente GCSH) recevront un conditionnement myéloablatif avec ATG, fludarabine, thiotépa et TBI. Tous les autres sujets subiront un régime de conditionnement à intensité réduite composé d'ATG, de fludarabine, de thiotépa et de melphalan avant la greffe avec une greffe de cellules souches de sang périphérique de donneur haploidentique incompatible avec le ligand KIR / KIR appauvrie en cellules TCR-αβ + et CD19 +. Les patients recevront 5 doses de zolédronate (à intervalles de 28 jours) à partir de 28 jours après la greffe de cellules souches.
Procédure: HSCT haploidentique appauvri en TCRαβ+/CD19+
Les patients atteints de leucémie à haut risque recevront un conditionnement myéloablatif. Tous les autres patients subiront un conditionnement d'intensité réduite avec ATG, fludarabine, thiotépa et melphalan suivi d'une greffe avec un ligand KIR/KIR (Killer cell immunoglobulin-like receptor) ligand dépareillé haploidentique donneur greffe de cellules souches du sang périphérique appauvri en cellules TCRab+ et CD19+ à l'aide du système CliniMACS.
Médicament: Zolédronate
Donné IV. Les patients recevront cinq doses de zolédronate (chacune de 1,25 mg/m2 à 28 jours d'intervalle) après la greffe.
Autres noms:
  • Zométa
  • Acide zolédronique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: Dans les 100 jours suivant la greffe
Dans les 100 jours suivant la greffe
Incidence de l'échec de la greffe
Délai: Au jour 28
Au jour 28

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Reconstitution immunitaire
Délai: Jusqu'à 1 an
Résultats de la reconstitution immunitaire, tels que déterminés par l'analyse des cellules immunitaires.
Jusqu'à 1 an
Performance du système de réactifs CliniMACS utilisant le réactif CliniMACS TCRαβ-biotine et CliniMACS CD19 pour produire une greffe avec un contenu cellulaire défini.
Délai: Jour 0
Les performances du système de réactifs CliniMACS seront évaluées en mesurant le nombre de cellules souches viables, de cellules TCRαβ+, de cellules TCRγδ+, de cellules NK et de cellules B dans la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Jour 0

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Wisconsin, Madison

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Christian Capitini, MD, University of Wisconsin, Madison

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

12 février 2016

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 juillet 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 juillet 2015

Première publication (Estimé)

24 juillet 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

16 octobre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 octobre 2025

Dernière vérification

1 octobre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • UW13090
  • A536700 (Autre identifiant: UW Madison)
  • SMPH\PEDIATRICS\PEDIATRICS (Autre identifiant: UW Madison)
  • NCI-2015-01163 (Identificateur de registre: NCI Trial ID)
  • 2015-0290 (Autre identifiant: Institutional Review Board)
  • Protocol Version 10/12/2021 (Autre identifiant: UW Madison)

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