Ranibizumab pour l'œdème de la macula dans le diabète : protocole 4 avec tocilizumab : l'étude READ-4 (READ-4)

Critère d'intégration:

• • Consentement éclairé signé et autorisation d'utilisation et de divulgation des informations de santé protégées

  • Âge ≥18 ans
  • Diagnostic du diabète sucré (type 1 ou type 2)
  • HbA1c sérique ≥ 5,5 % et ≤ 10 % dans les 12 mois suivant la randomisation. (Il est important d'être certain que les patients de l'étude READ-4 sont diabétiques, ce qui suggère que l'œdème maculaire est secondaire au diabète. L'American Diabetes Association a suggéré qu'une HbA1c ≥ 5,5 % peut suggérer la présence d'un diabète sucré.)
  • Avoir un œdème maculaire diabétique (DME) avec une épaisseur de sous-champ central ≥ 310 microns sur la tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral (SD-OCT).
  • Épaississement rétinien secondaire au diabète sucré impliquant le centre de la fovéa (œdème maculaire centré-involué).
  • Meilleur score d'acuité visuelle corrigée dans l'œil de l'étude de 20/32 à 20/400 inclus (équivalents Snellen en utilisant le protocole Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) à une distance de 4 mètres). Si les deux yeux sont éligibles, l'investigateur sélectionnera l'œil à enrôler comme œil de l'étude. Il n'y a pas d'exigence d'acuité visuelle spécifique pour l'autre œil au moment de l'inscription à l'étude. Cependant, si l'autre œil doit recevoir du ranibizumab, il doit avoir une acuité visuelle d'entrée de 20/32 à 20/400 inclus (équivalents Snellen selon le protocole Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) à une distance de 4 mètres) au moment du traitement initial.
  • De l'avis de l'investigateur, la diminution de la vision dans l'œil de l'étude est due à un épaississement fovéal dû à l'œdème maculaire diabétique (OMD) et non à d'autres causes évidentes de diminution de la vision.
  • La femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours suivant la randomisation
  • Les femmes en âge de procréer ne peuvent participer à cet essai que si elles utilisent un moyen de contraception fiable (par ex. barrière physique (patiente et partenaire), pilule ou patch contraceptif, spermicide et barrière, ou dispositif intra-utérin (DIU))
  • S'il s'agit d'un homme non stérile, un engagement à utiliser une contraception efficace (contrôle des naissances) pendant la durée de l'étude est nécessaire.

Critère d'exclusion:

• • Photocoagulation panrétinienne ou photocoagulation maculaire dans les 90 jours précédant le jour 0 dans l'œil de l'étude.

  • Présence de rétinopathie diabétique proliférative active
  • Utilisation de toute injection intravitréenne (y compris, mais sans s'y limiter, la thérapie anti-facteur de croissance endothélial vasculaire ou les stéroïdes) dans les 60 jours précédant le jour 0 dans l'œil de l'étude.
  • Utilisation du tocilizumab (IV ou SC) dans les 180 jours précédant le jour 0.
  • Utilisation d'un implant intravitréen de dexaméthasone dans les 120 jours (4 mois) précédant le jour 0 dans l'œil de l'étude.
  • Utilisation de triamcinolone intravitréenne dans les 120 jours précédant le jour 0 dans l'œil de l'étude.
  • Utilisation d'un implant intravitréen de fluocinolone dans les 3 ans (36 mois) avant le jour 0 dans l'œil de l'étude.
  • Chirurgie intraoculaire dans les 90 jours précédant le jour 0 dans l'œil de l'étude
  • Antécédents de vitrectomie dans l'œil de l'étude
  • Capsulotomie dans les 30 jours précédant le jour 0 dans l'œil de l'étude
  • Toute chirurgie oculaire planifiée (y compris l'extraction de la cataracte ou la capsulotomie) de l'œil à l'étude prévue dans les 180 premiers jours suivant le jour 0 ;
  • Dilatation pupillaire inadéquate pour une photographie stéréoscopique du fond d'œil de qualité dans l'œil étudié ;
  • Opacité des médias qui limiterait la visualisation clinique ;
  • Présence de toute forme de malignité oculaire dans l'œil de l'étude, y compris le mélanome choroïdien
  • Antécédents d'infection herpétique dans l'œil ou les annexes de l'étude
  • Présence d'une toxoplasmose active ou inactive connue dans l'un ou l'autre œil
  • Infection oculaire ou périoculaire dans l'un ou l'autre œil
  • Participation à d'autres essais cliniques de médicaments expérimentaux ou de dispositifs dans les 30 jours précédant le jour 0, ou planification de participer à d'autres essais cliniques de médicaments expérimentaux ou de dispositifs dans les 180 jours suivant le jour 0. Cela comprend les essais cliniques oculaires et non oculaires.
  • Chirurgie majeure (y compris chirurgie articulaire) dans les 8 semaines précédant le dépistage ou chirurgie majeure prévue dans les 6 mois suivant la randomisation.
  • Traitement antérieur avec des thérapies appauvrissant les cellules, y compris des agents expérimentaux ou des thérapies approuvées, par exemple CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 et anti-CD20.
  • Traitement par gammaglobuline intraveineuse, plasmaphérèse ou colonne Prosorba dans les 6 mois suivant l'inclusion.
  • Immunisation avec un vaccin vivant/atténué dans les 4 semaines précédant la ligne de base.
  • Tout traitement antérieur par tocilizumab.
  • Tout traitement antérieur avec des agents alkylants tels que le chlorambucil, ou avec une irradiation lymphoïde totale.

Conditions oculaires concomitantes

• Rétinopathie diabétique proliférante dans l'œil de l'étude, à l'exception de

  . Rétinopathie diabétique proliférative fibreuse inactive qui a régressé suite à une photocoagulation panrétinienne au laser

• Traction vitréomaculaire ou membrane épirétinienne dans l'œil d'étude évidente au microscope ou par tomographie par cohérence optique (OCT).
• Dommages structurels au centre de la macula dans l'œil à l'étude susceptibles d'empêcher l'amélioration de l'acuité visuelle après la résolution de l'œdème maculaire, y compris l'atrophie de l'épithélium pigmentaire rétinien, la fibrose sous-rétinienne, la ou les cicatrices au laser, l'ischémie maculaire ou l'exsudat dur organisé plaque
• Troubles oculaires dans l'œil de l'étude qui peuvent confondre l'interprétation des résultats de l'étude, y compris l'occlusion vasculaire rétinienne, le décollement de la rétine, le trou maculaire ou la néovascularisation choroïdienne de toute cause (par exemple, la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), l'histoplasmose oculaire ou la myopie pathologique) .
• Maladie concomitante de l'œil à l'étude pouvant compromettre l'acuité visuelle ou nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale au cours de la première période d'étude de 6 mois
• Chirurgie de la cataracte dans l'œil de l'étude dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude ; Capsulotomie au laser à l'yttrium-aluminium-grenat (YAG) dans le mois suivant l'entrée à l'étude ; ou toute autre chirurgie intraoculaire dans les 3 mois précédant le jour 0.
• Antécédents de chirurgie vitréo-rétinienne dans l'œil à l'étude dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude
• Glaucome non contrôlé (défini comme une pression intraoculaire ≥ 30 mm) Hg malgré un traitement avec des médicaments anti-glaucome)

Conditions systémiques ou exclusions pour la sécurité générale :

• Diabète sucré non contrôlé, comme en témoigne une valeur d'hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 10 %
• Tension artérielle supérieure à 180/100 (assis) pendant la période de dépistage
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humains, humanisés ou murins.
• Avoir des antécédents d'hypersensibilité au ranibizumab ou à l'un de ses composants
• Présence de plaies ulcéreuses
• Preuve de maladie concomitante grave non contrôlée cardiovasculaire, du système nerveux, pulmonaire (y compris la maladie pulmonaire obstructive), rénale (y compris la dialyse), hépatique, endocrinienne (y compris le diabète sucré non contrôlé) ou gastro-intestinale
• Antécédents de diverticulite, de diverticulose nécessitant un traitement antibiotique ou de maladie ulcéreuse chronique de l'appareil digestif inférieur telle que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou d'autres affections symptomatiques de l'appareil digestif inférieur pouvant prédisposer aux perforations.
• Maladie hépatique active actuelle déterminée par le chercheur principal
• Courant actif connu ou antécédents d'infections bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes ou autres récurrentes (y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose et les maladies mycobactériennes atypiques, l'hépatite B et C et le zona, mais à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles).
• Tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement avec des antibiotiques IV dans les 4 semaines suivant le dépistage ou des antibiotiques oraux dans les 2 semaines précédant le dépistage.
• Tuberculose active (TB) nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années. Les patients doivent subir un dépistage de la tuberculose latente (TB) et, s'ils sont positifs, être traités conformément aux directives de pratique locales avant d'initier le tocilizumab. Les patients traités pour tuberculose sans récidive depuis 3 ans sont admis.
• Immunodéficience primaire ou secondaire (antécédents ou actuellement actif)
• Preuve d'une maladie maligne active, tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 5 dernières années (y compris les hémopathies malignes et les tumeurs solides, à l'exception du carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus qui a été excisé et guéri)
• Femmes enceintes ou mères allaitantes (allaitement).
• Patients ayant un potentiel de reproduction qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace.
• Antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de produits chimiques dans l'année précédant le dépistage.
• Patients avec manque d'accès veineux périphérique.

Critères d'exclusion du laboratoire :

Les sujets qui répondent à l'un des critères de laboratoire suivants lors de la sélection ne doivent pas être inscrits à l'étude à moins que les valeurs ne se soient normalisées. De plus, si un sujet de l'étude répond à l'un des critères suivants au cours de l'étude, l'investigateur peut envisager de suspendre le traitement (tocilizumab et/ou ranibizumab) lors de visites particulières et d'initier une prise en charge appropriée, et peut reprendre le traitement avec les médicaments à l'étude lors des visites ultérieures. visites une fois que les valeurs de laboratoire se sont normalisées ou une fois que l'investigateur a estimé qu'il était sûr de reprendre le traitement.

• INR ≥ 3,0 (par ex. en raison du traitement actuel par la warfarine). L'utilisation d'aspirine ou d'autres anticoagulants n'est pas une exclusion
• Créatinine sérique > 1,4 mg/dL (124 μmol/L) chez les femmes et > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) chez les hommes. Les patients dont les valeurs de créatinine sérique dépassent les limites peuvent être éligibles pour l'étude si leurs taux de filtration glomérulaire (DFG) estimés sont > 30.
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale > LSN
• Numération plaquettaire < 100 x 109/L (100 000/mm3)
• Hémoglobine < 8,5 g/L (8,5 g/dl ; 5,3 mmol/L)
• Globules blancs < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Nombre absolu de neutrophiles < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Numération lymphocytaire absolue < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Anti-hépatite HBsAg positif ou anticorps anti-hépatite C

Autre:

• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude ou de suivi
• Toute autre condition qui, selon l'investigateur, poserait un risque important pour le sujet si la thérapie expérimentale était initiée