Ранибизумаб при отеке макулы при диабете: протокол 4 с тоцилизумабом: исследование READ-4 (READ-4)

Критерии включения:

• • Подписанное информированное согласие и разрешение на использование и раскрытие защищенной медицинской информации.

  • Возраст ≥18 лет
  • Диагностика сахарного диабета (тип 1 или тип 2)
  • HbA1c в сыворотке ≥ 5,5% и ≤10% в течение 12 месяцев после рандомизации. (Важно убедиться, что пациенты в исследовании READ-4 страдают диабетом, что позволяет предположить, что макулярный отек является вторичным по отношению к диабету. Американская диабетическая ассоциация предположила, что уровень HbA1c ≥ 5,5% может свидетельствовать о наличии сахарного диабета.)
  • Диабетический макулярный отек (ДМО) с толщиной центрального подполя ≥ 310 микрон по данным оптической когерентной томографии в спектральной области (SD-OCT).
  • Утолщение сетчатки вторично по отношению к сахарному диабету с вовлечением центра центральной ямки (отек желтого пятна с вовлечением в центр).
  • Наилучшая оценка остроты зрения с коррекцией на исследуемом глазу от 20/32 до 20/400 включительно (эквиваленты Снеллена с использованием протокола исследования раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) на расстоянии 4 метра). Если оба глаза подходят, исследователь выберет глаз, который будет зачислен в качестве исследуемого глаза. Нет особых требований к остроте зрения для другого глаза на момент включения в исследование глаза. Однако, если парный глаз должен получить ранибизумаб, он должен иметь начальную остроту зрения от 20/32 до 20/400 включительно (эквиваленты Снеллена с использованием протокола исследования раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) на расстоянии 4 метра) на расстоянии 4 м. время первичного лечения.
  • По мнению исследователя, снижение зрения в исследуемом глазу связано с утолщением фовеалов вследствие диабетического макулярного отека (ДМО), а не с другими очевидными причинами снижения зрения.
  • Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней после рандомизации.
  • Женщины детородного возраста могут участвовать в этом испытании только при использовании надежных средств контрацепции (например, физический барьер (пациент и партнер), противозачаточная таблетка или пластырь, спермицид и барьер или внутриматочная спираль (ВМС))
  • Если мужчина нестерильный, необходимо использовать эффективные средства контрацепции (противозачаточные средства) на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

• • Панретинальная фотокоагуляция или фотокоагуляция макулы в течение 90 дней до дня 0 в исследуемом глазу.

  • Наличие активной пролиферативной диабетической ретинопатии
  • Использование любых интравитреальных инъекций (включая, помимо прочего, терапию антиваскулярным эндотелиальным фактором роста или стероидами) в течение 60 дней до дня 0 в исследуемом глазу.
  • Использование тоцилизумаба (в/в или подкожно) в течение 180 дней до дня 0.
  • Использование интравитреального имплантата дексаметазона в течение 120 дней (4 месяцев) до дня 0 в исследуемом глазу.
  • Использование интравитреального триамцинолона в течение 120 дней до дня 0 в исследуемом глазу.
  • Использование интравитреального имплантата с флуоцинолоном в течение 3 лет (36 месяцев) до дня 0 в исследуемом глазу.
  • Внутриглазная хирургия в течение 90 дней до дня 0 в исследуемом глазу
  • История витрэктомии на исследуемом глазу
  • Капсулотомия в течение 30 дней до дня 0 в исследуемом глазу
  • Любая запланированная операция на глазах (включая экстракцию катаракты или капсулотомию) исследуемого глаза, ожидаемая в течение первых 180 дней после дня 0;
  • Расширение зрачков, недостаточное для качественной стереоскопической фотографии глазного дна исследуемого глаза;
  • Непрозрачность среды, ограничивающая клиническую визуализацию;
  • Наличие любой формы злокачественного новообразования глаза в исследуемом глазу, включая меланому хориоидеи.
  • История герпетической инфекции в исследуемом глазу или его придатках
  • Наличие известного активного или неактивного токсоплазмоза в любом глазу
  • Окулярная или периокулярная инфекция в любом глазу
  • Участие в клинических испытаниях других исследуемых препаратов или устройств в течение 30 дней до дня 0 или планирование участия в клинических испытаниях других исследуемых препаратов или устройств в течение 180 дней после дня 0. Это включает как глазные, так и неглазные клинические испытания.
  • Обширное хирургическое вмешательство (включая операции на суставах) в течение 8 недель до скрининга или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев после рандомизации.
  • Предшествующее лечение любыми терапиями, разрушающими клетки, включая исследуемые агенты или одобренные терапии, некоторые примеры включают CAMPATH, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3, анти-CD19 и анти-CD20.
  • Лечение внутривенным гамма-глобулином, плазмаферезом или колонкой Prosorba в течение 6 месяцев после исходного уровня.
  • Иммунизация живой/аттенуированной вакциной в течение 4 недель до исходного уровня.
  • Любое предшествующее лечение тоцилизумабом.
  • Любое предшествующее лечение алкилирующими агентами, такими как хлорамбуцил, или тотальное облучение лимфоидной ткани.

Сопутствующие заболевания глаз

• Пролиферативная диабетическая ретинопатия в исследуемом глазу, за исключением

  . Неактивная, фиброзно-пролиферативная диабетическая ретинопатия, которая регрессировала после панретинальной лазерной фотокоагуляции.

• Витреомакулярная тракция или эпиретинальная мембрана в исследуемом глазу очевидна биомикроскопически или с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ).
• Структурное повреждение центра макулы в исследуемом глазу, вероятно, препятствующее улучшению остроты зрения после разрешения макулярного отека, включая атрофию пигментного эпителия сетчатки, субретинальный фиброз, лазерный рубец (шрамы), макулярную ишемию или организованный твердый экссудат бляшка
• Глазные нарушения в исследуемом глазу, которые могут затруднить интерпретацию результатов исследования, включая окклюзию сосудов сетчатки, отслоение сетчатки, макулярное отверстие или хориоидальную неоваскуляризацию любой причины (например, возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), гистоплазмоз глаза или патологическая миопия) .
• Сопутствующее заболевание исследуемого глаза, которое может снизить остроту зрения или потребовать медицинского или хирургического вмешательства в течение первых 6 месяцев исследования.
• Хирургия катаракты на исследуемом глазу в течение 3 месяцев после включения в исследование; Лазерная капсулотомия на иттрий-алюминиевом гранате (YAG) в течение 1 месяца после включения в исследование; или любая другая внутриглазная хирургия в течение 3 месяцев, предшествующих Дню 0.
• История витреоретинальной хирургии на исследуемом глазу в течение 3 месяцев после включения в исследование
• Неконтролируемая глаукома (определяется как внутриглазное давление ≥ 30 мм рт. ст., несмотря на лечение антиглаукомными препаратами)

Системные состояния или исключения для общей безопасности:

• Неконтролируемый сахарный диабет, о чем свидетельствует значение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) > 10%
• Артериальное давление выше 180/100 (сидя) в период скрининга
• История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные или мышиные моноклональные антитела.
• Иметь в анамнезе гиперчувствительность к ранибизумабу или любому из его компонентов.
• Наличие любых язвенных ран
• Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания сердечно-сосудистой системы, нервной системы, легких (включая обструктивную болезнь легких), почек (включая диализ), печени, эндокринной системы (включая неконтролируемый сахарный диабет) или желудочно-кишечного тракта.
• Дивертикулит в анамнезе, дивертикулез, требующий лечения антибиотиками, или хронические язвенные заболевания нижних отделов ЖКТ, такие как болезнь Крона, язвенный колит или другие симптоматические заболевания нижних отделов ЖКТ, которые могут предрасполагать к перфорациям.
• Текущее активное заболевание печени по определению главного исследователя
• Известное активное течение или история рецидивирующих бактериальных, вирусных, грибковых, микобактериальных или других инфекций (включая, помимо прочего, туберкулез и атипичные микобактериальные заболевания, гепатиты В и С и опоясывающий герпес, но исключая грибковые инфекции ногтевых лож).
• Любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками в течение 4 недель после скрининга или пероральными антибиотиками в течение 2 недель до скрининга.
• Активный туберкулез (ТБ), требующий лечения в течение предшествующих 3 лет. Пациенты должны пройти скрининг на латентный туберкулез (ТБ) и, в случае положительного результата, получить лечение в соответствии с местными практическими рекомендациями до начала лечения тоцилизумабом. Допускаются больные, пролеченные по поводу туберкулеза без рецидива в течение 3 лет.
• Первичный или вторичный иммунодефицит (в анамнезе или в настоящее время)
• Доказательства активного злокачественного заболевания, злокачественных новообразований, диагностированных в течение предшествующих 5 лет (включая гематологические злокачественные новообразования и солидные опухоли, за исключением базально- и плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, которая была иссечена и вылечена)
• Беременные женщины или кормящие (кормящие грудью) матери.
• Пациентки с репродуктивным потенциалом, не желающие использовать эффективный метод контрацепции.
• История злоупотребления алкоголем, наркотиками или химическими веществами в течение 1 года до скрининга.
• Пациенты с отсутствием периферического венозного доступа.

Критерии исключения лаборатории:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих лабораторных критериев при скрининге, не должны быть включены в исследование, пока значения не нормализуются. Кроме того, если какой-либо субъект исследования соответствует любому из следующих критериев в ходе исследования, исследователь может рассмотреть возможность прекращения лечения (тоцилизумаб и/или ранибизумаб) при определенных посещениях и начала соответствующего ведения, а также может возобновить лечение исследуемыми препаратами при последующих посещениях. визиты после нормализации лабораторных показателей или после того, как исследователь сочтет, что возобновление терапии безопасно.

• МНО ≥ 3,0 (например, в связи с текущим лечением варфарином). Использование аспирина или других антикоагулянтов не является исключением.
• Креатинин сыворотки > 1,4 мг/дл (124 мкмоль/л) у пациентов женского пола и > 1,6 мг/дл (141 мкмоль/л) у пациентов мужского пола. Пациенты с значениями креатинина в сыворотке крови, превышающими допустимые пределы, могут быть допущены к участию в исследовании, если их расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >30.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Общий билирубин > ВГН
• Количество тромбоцитов < 100 x 109/л (100 000/мм3)
• Гемоглобин < 8,5 г/л (8,5 г/дл; 5,3 ммоль/л)
• Лейкоциты < 3,0 x 109/л (3000/мм3)
• Абсолютное количество нейтрофилов < 2,0 x 109/л (2000/мм3)
• Абсолютное количество лимфоцитов < 0,5 x 109/л (500/мм3)
• Положительный результат на гепатит HBsAg или антитело к гепатиту С

Другой:

• Неспособность соблюдать процедуры исследования или последующего наблюдения
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может представлять значительную опасность для субъекта, если будет начата исследуемая терапия.