Ranibizumab für Makulaödeme bei Diabetes: Protokoll 4 mit Tocilizumab: Die READ-4-Studie (READ-4)

Einschlusskriterien:

• • Unterschriebene Einverständniserklärung und Autorisierung der Nutzung und Offenlegung von geschützten Gesundheitsinformationen

  • Alter ≥18 Jahre
  • Diagnose Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2)
  • Serum-HbA1c ≥ 5,5 % und ≤ 10 % innerhalb von 12 Monaten nach Randomisierung. (Es ist wichtig, sicher zu sein, dass die Patienten in der READ-4-Studie Diabetes haben, was darauf hindeutet, dass das Makulaödem sekundär zu Diabetes ist. Die American Diabetes Association hat vorgeschlagen, dass ein HbA1c ≥ 5,5 % auf das Vorhandensein von Diabetes mellitus hindeuten kann.)
  • Haben Sie ein diabetisches Makulaödem (DME) mit einer zentralen Teilfelddicke von ≥ 310 Mikrometer bei der optischen Kohärenztomographie (SD-OCT) im Spektralbereich.
  • Verdickung der Netzhaut infolge von Diabetes mellitus, die das Zentrum der Fovea betrifft (zentriert-beteiligtes Makulaödem).
  • Bester korrigierter Visuswert im Studienauge von 20/32 bis einschließlich 20/400 (Snellen-Äquivalente unter Verwendung des ETDRS-Protokolls (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) in einem Abstand von 4 Metern). Wenn beide Augen geeignet sind, wählt der Prüfarzt das Auge aus, das als Studienauge aufgenommen werden soll. Zum Zeitpunkt der Augenaufnahme in die Studie gibt es keine spezifischen Anforderungen an die Sehschärfe für das andere Auge. Wenn das andere Auge jedoch Ranibizumab erhalten soll, muss es am Anfang eine Sehschärfe von 20/32 bis einschließlich 20/400 (Snellen-Äquivalente unter Verwendung des Protokolls der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) in einer Entfernung von 4 Metern) aufweisen Zeitpunkt der Erstbehandlung.
  • Nach Ansicht des Prüfarztes ist die Sehschwäche im Studienauge auf eine foveale Verdickung durch diabetisches Makulaödem (DME) und nicht auf andere offensichtliche Ursachen der Sehschwäche zurückzuführen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
  • Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nur dann an dieser Studie teilnehmen, wenn sie ein zuverlässiges Verhütungsmittel anwenden (z. physische Barriere (Patient und Partner), Verhütungspille oder -pflaster, Spermizid und Barriere oder Intrauterinpessar (IUP))
  • Wenn es sich um einen nicht sterilen Mann handelt, ist die Verpflichtung zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung (Empfängnisverhütung) für die Dauer der Studie erforderlich.

Ausschlusskriterien:

• • Panretinale Photokoagulation oder Makula-Photokoagulation innerhalb von 90 Tagen vor Tag 0 im Studienauge.

  • Vorhandensein einer aktiven proliferativen diabetischen Retinopathie
  • Verwendung von intravitrealen Injektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf antivaskuläre endotheliale Wachstumsfaktortherapie oder Steroide) innerhalb von 60 Tagen vor Tag 0 im Studienauge.
  • Verwendung von Tocilizumab (IV oder SC) innerhalb von 180 Tagen vor Tag 0.
  • Verwendung eines intravitrealen Dexamethason-Implantats innerhalb von 120 Tagen (4 Monaten) vor Tag 0 im Studienauge.
  • Verwendung von intravitrealem Triamcinolon innerhalb von 120 Tagen vor Tag 0 im Studienauge.
  • Verwendung eines intravitrealen Fluocinolon-Implantats innerhalb von 3 Jahren (36 Monaten) vor Tag 0 im Studienauge.
  • Intraokulare Operation innerhalb von 90 Tagen vor Tag 0 im Studienauge
  • Geschichte der Vitrektomie im Studienauge
  • Kapsulotomie innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0 im Studienauge
  • Jede geplante Augenoperation (einschließlich Kataraktextraktion oder Kapsulotomie) des Studienauges, die innerhalb der ersten 180 Tage nach Tag 0 erwartet wird;
  • Pupillenerweiterung unzureichend für hochwertige stereoskopische Fundusfotografie im Studienauge;
  • Medienopazität, die die klinische Visualisierung einschränken würde;
  • Vorhandensein jeglicher Form von okulärer Malignität im Studienauge, einschließlich Aderhautmelanom
  • Vorgeschichte einer herpetischen Infektion im Studienauge oder in den Adnexe
  • Vorhandensein einer bekannten aktiven oder inaktiven Toxoplasmose in einem der Augen
  • Okulare oder periokulare Infektion in einem der Augen
  • Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Prüfpräparaten oder -geräten innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0 oder Planung der Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Prüfpräparaten oder -geräten innerhalb von 180 Tagen nach Tag 0. Dies umfasst sowohl okulare als auch nicht-okulare klinische Studien.
  • Größere Operation (einschließlich Gelenkoperation) innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplante größere Operation innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung.
  • Vorherige Behandlung mit zellabbauenden Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen oder zugelassenen Therapien, einige Beispiele sind CAMPATH, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Anti-CD19 und Anti-CD20.
  • Behandlung mit intravenösem Gammaglobulin, Plasmapherese oder Prosorba-Säule innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn.
  • Immunisierung mit einem Lebend-/attenuierten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.
  • Jede frühere Behandlung mit Tocilizumab.
  • Jede frühere Behandlung mit alkylierenden Mitteln wie Chlorambucil oder mit totaler lymphoider Bestrahlung.

Gleichzeitige Augenerkrankungen

• Proliferative diabetische Retinopathie im Studienauge, mit Ausnahme von

  . Inaktive, fibrotische proliferative diabetische Retinopathie, die sich nach panretinaler Laser-Photokoagulation zurückgebildet hat

• Vitreomakuläre Traktion oder epiretinale Membran im Studienauge, biomikroskopisch oder durch optische Kohärenztomographie (OCT) erkennbar.
• Strukturelle Schäden in der Mitte der Makula im Studienauge, die wahrscheinlich eine Verbesserung der Sehschärfe nach der Auflösung des Makulaödems ausschließen, einschließlich Atrophie des retinalen Pigmentepithels, subretinaler Fibrose, Lasernarbe(n), Makulaischämie oder organisiertem hartem Exsudat Plakette
• Augenerkrankungen im Studienauge, die die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen können, einschließlich Netzhautgefäßverschluss, Netzhautablösung, Makulaloch oder choroidale Neovaskularisation jeglicher Ursache (z. B. altersbedingte Makuladegeneration (AMD), okulare Histoplasmose oder pathologische Myopie) .
• Gleichzeitige Erkrankung im Studienauge, die die Sehschärfe beeinträchtigen oder während der ersten 6-monatigen Studiendauer einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern könnte
• Kataraktoperation am Studienauge innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt; Yttrium-Aluminum-Garnet (YAG)-Laserkapsulotomie innerhalb von 1 Monat nach Studieneintritt; oder jede andere intraokulare Operation innerhalb von 3 Monaten vor Tag 0.
• Anamnese einer vitreoretinalen Operation im Studienauge innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt
• Unkontrolliertes Glaukom (definiert als Augeninnendruck ≥ 30 mm Hg trotz Behandlung mit Anti-Glaukom-Medikamenten)

Systemische Bedingungen oder Ausschlüsse für die allgemeine Sicherheit:

• Unkontrollierter Diabetes mellitus, nachgewiesen durch glykosylierten Hämoglobin (HbA1c)-Wert > 10 %
• Blutdruck über 180/100 (sitzend) während des Screeningzeitraums
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper.
• Haben Sie eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Ranibizumab oder einen seiner Bestandteile
• Vorhandensein von ulzerativen Wunden
• Anzeichen einer schwerwiegenden, unkontrollierten begleitenden kardiovaskulären, Nervensystem-, Lungen- (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung), Nieren- (einschließlich Dialyse), Leber-, Endokrin- (einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus) oder Magen-Darm-Erkrankung
• Divertikulitis in der Anamnese, Divertikulose, die eine Antibiotikabehandlung erfordert, oder chronische ulzerative Erkrankungen des unteren Gastrointestinaltrakts wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder andere symptomatische Erkrankungen des unteren Gastrointestinaltrakts, die für Perforationen prädisponieren könnten.
• Aktuelle aktive Lebererkrankung, wie vom Hauptprüfarzt festgestellt
• Bekannte aktuelle oder bekannte rezidivierende bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle oder andere Infektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose und atypische mykobakterielle Erkrankungen, Hepatitis B und C und Herpes zoster, aber ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten).
• Jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder orale Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erfordert.
• Aktive Tuberkulose (TB), die innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste. Patienten sollten auf latente Tuberkulose (TB) untersucht und im positiven Fall vor Beginn der Behandlung mit Tocilizumab gemäß den örtlichen Praxisrichtlinien behandelt werden. Patienten, die wegen Tuberkulose ohne Rezidiv in 3 Jahren behandelt wurden, sind erlaubt.
• Primärer oder sekundärer Immundefekt (Vorgeschichte oder derzeit aktiv)
• Nachweis einer aktiven bösartigen Erkrankung, Malignome, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden (einschließlich hämatologischer Malignome und solider Tumore, ausgenommen Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut oder Carcinoma in situ der Cervix uteri, die exzidiert und geheilt wurden)
• Schwangere Frauen oder stillende (stillende) Mütter.
• Patienten mit gebärfähigem Potenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Vorgeschichte von Alkohol-, Drogen- oder Chemikalienmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
• Patienten mit fehlendem peripheren venösen Zugang.

Labor-Ausschlusskriterien:

Probanden, die beim Screening eines der folgenden Laborkriterien erfüllen, sollten nicht in die Studie aufgenommen werden, es sei denn, die Werte haben sich normalisiert. Wenn ein Studienteilnehmer im Verlauf der Studie eines der folgenden Kriterien erfüllt, kann der Prüfarzt darüber hinaus in Betracht ziehen, die Behandlung (Tocilizumab und/oder Ranibizumab) bei bestimmten Visiten auszusetzen und eine angemessene Behandlung einzuleiten und die Behandlung mit den Studienmedikamenten zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufzunehmen Arztbesuche, sobald sich die Laborwerte normalisiert haben oder der Prüfarzt der Ansicht ist, dass eine Wiederaufnahme der Therapie sicher ist.

• INR ≥ 3,0 (z. B. aufgrund der derzeitigen Behandlung mit Warfarin). Die Verwendung von Aspirin oder anderen Antikoagulanzien ist kein Ausschluss
• Serumkreatinin > 1,4 mg/dL (124 μmol/L) bei weiblichen Patienten und > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) bei männlichen Patienten. Patienten mit Serum-Kreatininwerten, die die Grenzwerte überschreiten, können für die Studie in Frage kommen, wenn ihre geschätzten glomerulären Filtrationsraten (GFR) > 30 sind.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin > ULN
• Thrombozytenzahl < 100 x 109/l (100.000/mm3)
• Hämoglobin < 8,5 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l)
• Weiße Blutkörperchen < 3,0 x 109/l (3000/mm3)
• Absolute Neutrophilenzahl < 2,0 x 109/l (2000/mm3)
• Absolute Lymphozytenzahl < 0,5 x 109/l (500/mm3)
• Positiver Hepatitis-HBsAg- oder Hepatitis-C-Antikörper

Andere:

• Unfähigkeit, Studien- oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Jeder andere Zustand, von dem der Prüfarzt glaubt, dass er eine erhebliche Gefahr für den Probanden darstellen würde, wenn die Prüftherapie eingeleitet würde