Ranibizumab per l'edema della mAcula nel diabete: protocollo 4 con Tocilizumab: lo studio READ-4 (READ-4)

Criterio di inclusione:

• • Firma del consenso informato e dell'autorizzazione all'uso e alla divulgazione delle informazioni sanitarie protette

  • Età ≥18 anni
  • Diagnosi di diabete mellito (tipo 1 o tipo 2)
  • HbA1c sierica ≥ 5,5% e ≤10% entro 12 mesi dalla randomizzazione. (È importante essere certi che i pazienti nello studio READ-4 abbiano il diabete, il che suggerirà che l'edema maculare è secondario al diabete. L'American Diabetes Association ha suggerito che un HbA1c ≥ 5,5% può suggerire la presenza di diabete mellito.)
  • Avere edema maculare diabetico (DME) con spessore del sottocampo centrale di ≥ 310 micron sulla tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale (SD-OCT).
  • Ispessimento retinico secondario a diabete mellito che coinvolge il centro della fovea (edema maculare centrato).
  • Miglior punteggio di acuità visiva corretta nell'occhio dello studio da 20/32 a 20/400 inclusi (equivalenti di Snellen utilizzando il protocollo ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a una distanza di 4 metri). Se entrambi gli occhi sono idonei, lo sperimentatore selezionerà l'occhio da arruolare come occhio dello studio. Non vi è alcun requisito specifico di acuità visiva per l'altro occhio al momento dell'arruolamento dell'occhio di studio. Tuttavia, se l'altro occhio deve ricevere ranibizumab, deve avere un'acuità visiva di ingresso compresa tra 20/32 e 20/400 inclusi (equivalenti di Snellen utilizzando il protocollo ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) a una distanza di 4 metri) al momento del trattamento iniziale.
  • Secondo l'opinione dello sperimentatore, la diminuzione della vista nell'occhio dello studio è dovuta all'ispessimento foveale dovuto all'edema maculare diabetico (DME) e non ad altre ovvie cause di diminuzione della vista.
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni dalla randomizzazione
  • Le donne in età fertile possono partecipare a questo studio solo se utilizzano un metodo contraccettivo affidabile (ad es. barriera fisica (paziente e partner), pillola o cerotto contraccettivo, spermicida e barriera o dispositivo intrauterino (IUD))
  • Se un maschio non sterile, è necessario l'impegno all'uso di contraccezione efficace (controllo delle nascite) per la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• • Fotocoagulazione panretinica o fotocoagulazione maculare entro 90 giorni prima del giorno 0 nell'occhio dello studio.

  • Presenza di retinopatia diabetica proliferativa attiva
  • Uso di eventuali iniezioni intravitreali (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, terapia contro il fattore di crescita endoteliale vascolare o steroidi) entro 60 giorni prima del giorno 0 nell'occhio dello studio.
  • Uso di Tocilizumab (IV o SC) entro 180 giorni prima del Giorno 0.
  • Uso dell'impianto di desametasone intravitreale entro 120 giorni (4 mesi) prima del giorno 0 nell'occhio dello studio.
  • Uso di triamcinolone intravitreale entro 120 giorni prima del giorno 0 nell'occhio dello studio.
  • Uso di impianto di fluocinolone intravitreale entro 3 anni (36 mesi) prima del giorno 0 nell'occhio dello studio.
  • Chirurgia intraoculare entro 90 giorni prima del giorno 0 nell'occhio dello studio
  • Storia di vitrectomia nell'occhio dello studio
  • Capsulotomia entro 30 giorni prima del giorno 0 nell'occhio dello studio
  • Qualsiasi intervento chirurgico oculare pianificato (inclusa l'estrazione della cataratta o la capsulotomia) dell'occhio dello studio previsto entro i primi 180 giorni successivi al giorno 0;
  • Dilatazione pupillare inadeguata per una fotografia stereoscopica di qualità del fondo oculare nell'occhio dello studio;
  • Opacità dei media che limiterebbe la visualizzazione clinica;
  • Presenza di qualsiasi forma di neoplasia oculare nell'occhio dello studio, incluso il melanoma coroidale
  • Storia di infezione erpetica nell'occhio dello studio o negli annessi
  • Presenza di toxoplasmosi attiva o inattiva nota in entrambi gli occhi
  • Infezione oculare o perioculare in entrambi gli occhi
  • Partecipazione ad altri studi clinici su farmaci o dispositivi sperimentali entro 30 giorni prima del giorno 0 o pianificazione di partecipare ad altri studi clinici su farmaci o dispositivi sperimentali entro 180 giorni dopo il giorno 0. Ciò include studi clinici sia oculari che non oculari.
  • Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare) entro 8 settimane prima dello screening o chirurgia maggiore pianificata entro 6 mesi dalla randomizzazione.
  • Precedente trattamento con qualsiasi terapia di deplezione cellulare, inclusi agenti sperimentali o terapie approvate, alcuni esempi sono CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 e anti-CD20.
  • Trattamento con gammaglobuline per via endovenosa, plasmaferesi o colonna Prosorba entro 6 mesi dal basale.
  • Immunizzazione con un vaccino vivo/attenuato entro 4 settimane prima del basale.
  • Qualsiasi precedente trattamento con tocilizumab.
  • Qualsiasi precedente trattamento con agenti alchilanti come il clorambucile o con irradiazione linfoide totale.

Condizioni oculari concomitanti

• Retinopatia diabetica proliferativa nell'occhio dello studio, con l'eccezione di

  . Retinopatia diabetica proliferativa fibrotica inattiva che è regredita in seguito a fotocoagulazione laser panretinica

• Trazione vitreomaculare o membrana epiretinica nell'occhio dello studio evidente biomicroscopicamente o mediante tomografia a coerenza ottica (OCT).
• Danno strutturale al centro della macula nell'occhio dello studio che potrebbe precludere il miglioramento dell'acuità visiva in seguito alla risoluzione dell'edema maculare, inclusa atrofia dell'epitelio pigmentato retinico, fibrosi sottoretinica, cicatrici laser, ischemia maculare o essudato duro organizzato placca
• Disturbi oculari nell'occhio dello studio che possono confondere l'interpretazione dei risultati dello studio, tra cui occlusione vascolare retinica, distacco retinico, foro maculare o neovascolarizzazione coroidale di qualsiasi causa (ad es. Degenerazione maculare senile (AMD), istoplasmosi oculare o miopia patologica) .
• Malattia concomitante nell'occhio dello studio che potrebbe compromettere l'acuità visiva o richiedere un intervento medico o chirurgico durante il primo periodo di studio di 6 mesi
• Chirurgia della cataratta nell'occhio dello studio entro 3 mesi dall'ingresso nello studio; Capsulotomia laser ittrio-alluminio-granato (YAG) entro 1 mese dall'ingresso nello studio; o qualsiasi altro intervento chirurgico intraoculare nei 3 mesi precedenti il ​​giorno 0.
• Storia di chirurgia vitreoretinica nell'occhio dello studio entro 3 mesi dall'ingresso nello studio
• Glaucoma non controllato (definito come pressione intraoculare ≥ 30 mm) Hg nonostante il trattamento con farmaci anti-glaucoma)

Condizioni sistemiche o esclusioni per la sicurezza generale:

• Diabete mellito non controllato, come evidenziato dal valore di emoglobina glicosilata (HbA1c) >10%
• Pressione arteriosa superiore a 180/100 (seduta) durante il periodo di screening
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini.
• Avere una storia di ipersensibilità al ranibizumab o a uno qualsiasi dei suoi componenti
• Presenza di eventuali ferite ulcerative
• Evidenza di grave concomitante incontrollata malattia cardiovascolare, del sistema nervoso, polmonare (inclusa la broncopneumopatia ostruttiva), renale (inclusa la dialisi), epatica, endocrina (incluso il diabete mellito non controllato) o gastrointestinale
• Storia di diverticolite, diverticolosi che richiede un trattamento antibiotico o malattia ulcerosa cronica del tratto gastrointestinale inferiore come il morbo di Crohn, colite ulcerosa o altre condizioni sintomatiche del tratto gastrointestinale inferiore che potrebbero predisporre alle perforazioni.
• Malattia epatica attiva attuale determinata dal ricercatore principale
• Attuale o storia attiva nota di ricorrenti infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche o di altro tipo (incluse ma non limitate a tubercolosi e malattia micobatterica atipica, epatite B e C e herpes zoster, ma escluse le infezioni fungine del letto ungueale).
• Qualsiasi episodio grave di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dallo screening o antibiotici per via orale entro 2 settimane prima dello screening.
• Tubercolosi attiva (TBC) che richiede un trattamento nei 3 anni precedenti. I pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi (TB) latente e, se positivi, trattati seguendo le linee guida della pratica locale prima di iniziare il trattamento con tocilizumab. Sono ammessi i pazienti trattati per tubercolosi senza recidiva in 3 anni.
• Immunodeficienza primaria o secondaria (storia o attualmente attiva)
• Evidenza di malattia maligna attiva, tumori maligni diagnosticati nei 5 anni precedenti (incluse neoplasie ematologiche e tumori solidi, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina che è stata asportata e curata)
• Donne incinte o madri che allattano (che allattano).
• Pazienti con potenziale riproduttivo non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
• Storia di abuso di alcol, droghe o sostanze chimiche entro 1 anno prima dello screening.
• Pazienti con mancanza di accesso venoso periferico.

Criteri di esclusione del laboratorio:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di laboratorio allo screening non devono essere arruolati nello studio a meno che i valori non si siano normalizzati. Inoltre, se un soggetto dello studio soddisfa uno dei seguenti criteri durante il corso dello studio, lo sperimentatore può considerare di sospendere il trattamento (tocilizumab e/o ranibizumab) in determinate visite e iniziare una gestione appropriata e può riprendere il trattamento con i farmaci in studio alle successive visite una volta che i valori di laboratorio si sono normalizzati o una volta che lo sperimentatore ha ritenuto che sia sicuro riprendere la terapia.

• INR ≥ 3,0 (ad es. dovuto al trattamento in corso con warfarin). L'uso di aspirina o altri anticoagulanti non è un'esclusione
• Creatinina sierica > 1,4 mg/dL (124 μmol/L) nelle pazienti di sesso femminile e > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) nei pazienti di sesso maschile. I pazienti con valori di creatinina sierica superiori ai limiti possono essere eleggibili per lo studio se i loro tassi di filtrazione glomerulare stimati (GFR) sono >30.
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale > ULN
• Conta piastrinica < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Emoglobina < 8,5 g/L (8,5 g/dl; 5,3 mmol/L)
• Globuli bianchi < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Conta assoluta dei neutrofili < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Conta linfocitaria assoluta < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positivo per l'epatite HBsAg, o anticorpo per l'epatite C

Altro:

• Incapacità di rispettare le procedure di studio o di follow-up
• Qualsiasi altra condizione che l'investigatore ritiene rappresenterebbe un rischio significativo per il soggetto se la terapia sperimentale fosse iniziata