Ranibizumab para el edema de la mácula en la diabetes: Protocolo 4 con tocilizumab: el estudio READ-4 (READ-4)

Criterios de inclusión:

• • Consentimiento informado firmado y autorización de uso y divulgación de información de salud protegida

  • Edad ≥18 años
  • Diagnóstico de diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2)
  • HbA1c sérica ≥ 5,5 % y ≤ 10 % en los 12 meses posteriores a la aleatorización. (Es importante asegurarse de que los pacientes del estudio READ-4 tengan diabetes, lo que sugerirá que el edema macular es secundario a la diabetes. La American Diabetes Association ha sugerido que una HbA1c ≥ 5,5 % puede sugerir la presencia de diabetes mellitus).
  • Tiene edema macular diabético (DME) con un grosor de subcampo central de ≥ 310 micrones en tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT).
  • Engrosamiento retinal secundario a diabetes mellitus que involucra el centro de la fóvea (edema macular centrado-involucrado).
  • Puntuación de agudeza visual mejor corregida en el ojo del estudio de 20/32 a 20/400 inclusive (equivalentes de Snellen utilizando el protocolo del Estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS) a una distancia de 4 metros). Si ambos ojos son elegibles, el investigador seleccionará el ojo que se inscribirá como el ojo del estudio. No existe un requisito específico de agudeza visual para el otro ojo en el momento de la inscripción del ojo en el estudio. Sin embargo, si el otro ojo va a recibir ranibizumab, debe tener una agudeza visual de entrada de 20/32 a 20/400 inclusive (equivalentes de Snellen utilizando el protocolo del Estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS) a una distancia de 4 metros) en el momento del tratamiento inicial.
  • En opinión del investigador, la disminución de la visión en el ojo del estudio se debe al engrosamiento foveal por edema macular diabético (EMD) y no a otras causas obvias de disminución de la visión.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización
  • Las mujeres en edad fértil pueden participar en este ensayo solo si usan un método anticonceptivo confiable (p. barrera física (paciente y pareja), píldora o parche anticonceptivo, espermicida y barrera, o dispositivo intrauterino (DIU))
  • Si se trata de un hombre no estéril, es necesario el compromiso con el uso de métodos anticonceptivos efectivos (control de la natalidad) durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

• • Fotocoagulación panretinal o fotocoagulación macular dentro de los 90 días anteriores al Día 0 en el ojo del estudio.

  • Presencia de retinopatía diabética proliferativa activa
  • Uso de inyecciones intravítreas (incluidas, entre otras, terapia antifactor de crecimiento endotelial vascular o esteroides) dentro de los 60 días anteriores al día 0 en el ojo del estudio.
  • Uso de Tocilizumab (IV o SC) dentro de los 180 días anteriores al Día 0.
  • Uso de implante intravítreo de dexametasona dentro de los 120 días (4 meses) anteriores al Día 0 en el ojo del estudio.
  • Uso de triamcinolona intravítrea dentro de los 120 días anteriores al Día 0 en el ojo del estudio.
  • Uso de implante intravítreo de fluocinolona en los 3 años (36 meses) anteriores al Día 0 en el ojo del estudio.
  • Cirugía intraocular dentro de los 90 días anteriores al día 0 en el ojo del estudio
  • Antecedentes de vitrectomía en el ojo del estudio
  • Capsulotomía dentro de los 30 días anteriores al día 0 en el ojo del estudio
  • Cualquier cirugía ocular planificada (incluida la extracción de cataratas o la capsulotomía) del ojo del estudio anticipada dentro de los primeros 180 días posteriores al Día 0;
  • Dilatación pupilar inadecuada para fotografía de fondo de ojo estereoscópica de calidad en el ojo de estudio;
  • Opacidad de los medios que limitaría la visualización clínica;
  • Presencia de cualquier forma de malignidad ocular en el ojo del estudio, incluido el melanoma coroideo
  • Antecedentes de infección herpética en el ojo o los anexos del estudio
  • Presencia de toxoplasmosis activa o inactiva conocida en cualquiera de los ojos
  • Infección ocular o periocular en cualquiera de los ojos
  • Participación en otros ensayos clínicos de dispositivos o medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores al Día 0, o planificación para participar en otros ensayos clínicos de dispositivos o medicamentos en investigación dentro de los 180 días posteriores al Día 0. Esto incluye ensayos clínicos tanto oculares como no oculares.
  • Cirugía mayor (incluida la cirugía articular) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o cirugía mayor planificada dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.
  • Tratamiento previo con cualquier terapia de reducción de células, incluidos agentes en investigación o terapias aprobadas, algunos ejemplos son CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 y anti-CD20.
  • Tratamiento con gammaglobulina intravenosa, plasmaféresis o columna de Prosorba dentro de los 6 meses posteriores al inicio.
  • Inmunización con una vacuna viva/atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la línea de base.
  • Cualquier tratamiento previo con tocilizumab.
  • Cualquier tratamiento previo con agentes alquilantes como el clorambucilo, o con irradiación linfoide total.

Condiciones oculares concurrentes

• Retinopatía diabética proliferativa en el ojo del estudio, con la excepción de

  . Retinopatía diabética proliferativa fibrótica inactiva que ha retrocedido después de la fotocoagulación con láser panretiniano

• Tracción vitreomacular o membrana epirretiniana en el ojo de estudio evidente biomicroscópicamente o por tomografía de coherencia óptica (OCT).
• Daño estructural en el centro de la mácula en el ojo del estudio que probablemente impida la mejora de la agudeza visual después de la resolución del edema macular, incluida la atrofia del epitelio pigmentario de la retina, fibrosis subretiniana, cicatriz(es) láser, isquemia macular o exudado duro organizado placa
• Trastornos oculares en el ojo del estudio que pueden confundir la interpretación de los resultados del estudio, incluida la oclusión vascular retiniana, el desprendimiento de la retina, el agujero macular o la neovascularización coroidea por cualquier causa (p. ej., degeneración macular relacionada con la edad (AMD), histoplasmosis ocular o miopía patológica) .
• Enfermedad concurrente en el ojo del estudio que podría comprometer la agudeza visual o requerir una intervención médica o quirúrgica durante los primeros 6 meses del período de estudio
• Cirugía de cataratas en el ojo del estudio dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio; Capsulotomía con láser itrio-aluminio-granate (YAG) dentro del mes anterior al ingreso al estudio; o cualquier otra cirugía intraocular dentro de los 3 meses anteriores al Día 0.
• Antecedentes de cirugía vitreorretiniana en el ojo del estudio dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio
• Glaucoma no controlado (definido como presión intraocular ≥ 30 mm) Hg a pesar del tratamiento con medicamentos antiglaucoma)

Condiciones Sistémicas o Exclusiones por Seguridad General:

• Diabetes mellitus no controlada, evidenciada por un valor de hemoglobina glicosilada (HbA1c) >10%
• Presión arterial superior a 180/100 (sentado) durante el período de selección
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos.
• Tener antecedentes de hipersensibilidad al ranibizumab o a alguno de sus componentes
• Presencia de cualquier herida ulcerosa.
• Evidencia de enfermedad cardiovascular, del sistema nervioso, pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva), renal (incluida la diálisis), hepática, endocrina (incluida la diabetes mellitus no controlada) o gastrointestinal concomitante grave no controlada
• Antecedentes de diverticulitis, diverticulosis que requiera tratamiento con antibióticos o enfermedad ulcerativa crónica del tracto gastrointestinal inferior como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa u otras afecciones sintomáticas del tracto gastrointestinal inferior que puedan predisponer a las perforaciones.
• Enfermedad hepática activa actual según lo determinado por el investigador principal
• Antecedentes o antecedentes activos conocidos de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras recurrentes (incluidas, entre otras, tuberculosis y enfermedad micobacteriana atípica, hepatitis B y C, y herpes zóster, pero excluyendo las infecciones fúngicas del lecho ungueal).
• Cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas previas a la selección o antibióticos orales dentro de las 2 semanas anteriores a la selección.
• Tuberculosis activa (TB) que requiere tratamiento en los 3 años anteriores. Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis latente (TB) y, si es positivo, deben recibir tratamiento siguiendo las pautas de la práctica local antes de iniciar el tratamiento con tocilizumab. Se permiten pacientes tratados por tuberculosis sin recurrencia en 3 años.
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa)
• Evidencia de enfermedad maligna activa, neoplasias malignas diagnosticadas en los 5 años anteriores (incluidas las neoplasias malignas hematológicas y los tumores sólidos, excepto el carcinoma de células basales y escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino que se ha extirpado y curado)
• Mujeres embarazadas o madres lactantes (amamantando).
• Pacientes con potencial reproductivo que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz.
• Antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias químicas en el año anterior a la selección.
• Pacientes con falta de acceso venoso periférico.

Criterios de exclusión de laboratorio:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de laboratorio en la selección no deben participar en el estudio a menos que los valores se hayan normalizado. Además, si algún sujeto del estudio cumple alguno de los siguientes criterios durante el curso del estudio, el investigador puede considerar suspender el tratamiento (tocilizumab y/o ranibizumab) en visitas particulares e iniciar el manejo adecuado, y puede reanudar el tratamiento con los medicamentos del estudio en las siguientes visitas. visitas una vez que los valores de laboratorio se hayan normalizado o una vez que el investigador haya considerado que es seguro reanudar la terapia.

• INR ≥ 3,0 (p. ej., debido al tratamiento actual con warfarina). El uso de aspirina u otros anticoagulantes no es una exclusión.
• Creatinina sérica > 1,4 mg/dL (124 μmol/L) en pacientes mujeres y > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) en pacientes varones. Los pacientes con valores de creatinina sérica que excedan los límites pueden ser elegibles para el estudio si sus tasas de filtración glomerular (TFG) estimadas son >30.
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total > LSN
• Recuento de plaquetas < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Hemoglobina < 8,5 g/L (8,5 g/dl; 5,3 mmol/L)
• Glóbulos blancos < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Recuento absoluto de neutrófilos < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Recuento absoluto de linfocitos < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Hepatitis HBsAg positivo o anticuerpo de hepatitis C

Otro:

• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio o seguimiento
• Cualquier otra condición que el investigador crea que representaría un riesgo significativo para el sujeto si se iniciara la terapia en investigación.