Ranibizumab til ødem i mAcula ved diabetes: Protokol 4 med Tocilizumab: READ-4-undersøgelsen (READ-4)

Inklusionskriterier:

• • Underskrevet informeret samtykke og tilladelse til brug og videregivelse af beskyttede sundhedsoplysninger

  • Alder ≥18 år
  • Diagnose af diabetes mellitus (type 1 eller type 2)
  • Serum HbA1c ≥ 5,5 % og ≤ 10 % inden for 12 måneder efter randomisering. (Det er vigtigt at være sikker på, at patienterne i READ-4-undersøgelsen har diabetes, hvilket vil tyde på, at makulaødemet er sekundært til diabetes. American Diabetes Association har foreslået, at et HbA1c ≥ 5,5 % kan tyde på tilstedeværelsen af ​​diabetes mellitus.)
  • Har diabetisk makulaødem (DME) med central underfelttykkelse på ≥ 310 mikron på spektralt domæne optisk kohærenstomografi (SD-OCT).
  • Nethindefortykkelse sekundært til diabetes mellitus, der involverer midten af ​​fovea (centreret involveret makulaødem).
  • Bedste korrigerede synsskarphedsscore i undersøgelsesøjet på 20/32 til 20/400 inklusive (Snellen-ækvivalenter ved hjælp af protokollen for Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) i en afstand på 4 meter). Hvis begge øjne er kvalificerede, vil investigator vælge det øje, der skal tilmeldes som undersøgelsesøje. Der er ikke noget specifikt krav til synsskarphed for det andet øje på tidspunktet for studieøjetilmelding. Men hvis det andet øje skal modtage ranibizumab, skal det have en indgangssynsstyrke på 20/32 til 20/400 inklusive (Snellen-ækvivalenter ved hjælp af Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-protokollen i en afstand af 4 meter) ved tidspunktet for den indledende behandling.
  • Efter investigatorens opfattelse skyldes nedsat syn i undersøgelsesøjet foveal fortykkelse fra diabetisk makulaødem (DME) og ikke andre åbenlyse årsager til nedsat syn.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage efter randomisering
  • Kvinder i den fødedygtige alder må kun deltage i dette forsøg, hvis de bruger en pålidelig præventionsmetode (f. fysisk barriere (patient og partner), p-piller eller -plaster, sæddræbende middel og barriere eller intrauterin enhed (IUD))
  • Hvis en ikke-steril mand er forpligtelse til brug af effektiv prævention (prævention) i hele undersøgelsens varighed.

Ekskluderingskriterier:

• • Panretinal fotokoagulation eller makulær fotokoagulation inden for 90 dage før dag 0 i undersøgelsesøjet.

  • Tilstedeværelse af aktiv proliferativ diabetisk retinopati
  • Anvendelse af enhver intravitreal injektion (herunder, men ikke begrænset til, antivaskulær endothelial vækstfaktorbehandling eller steroider) inden for 60 dage før dag 0 i undersøgelsesøjet.
  • Brug af Tocilizumab (IV eller SC) inden for 180 dage før dag 0.
  • Brug af intravitrealt dexamethasonimplantat inden for 120 dage (4 måneder) før dag 0 i undersøgelsesøjet.
  • Brug af intravitreal triamcinolon inden for 120 dage før dag 0 i undersøgelsesøjet.
  • Brug af intravitrealt fluocinolonimplantat inden for 3 år (36 måneder) før dag 0 i undersøgelsesøjet.
  • Intraokulær kirurgi inden for 90 dage før dag 0 i undersøgelsesøjet
  • Historie om vitrektomi i undersøgelsesøje
  • Kapsulotomi inden for 30 dage før dag 0 i undersøgelsesøjet
  • Enhver planlagt øjenoperation (herunder kataraktekstraktion eller kapsulotomi) af undersøgelsesøjet, der forventes inden for de første 180 dage efter dag 0;
  • Pupiludvidelse utilstrækkelig til stereoskopisk fundusfotografering af høj kvalitet i undersøgelsesøjet;
  • Medieopacitet, der ville begrænse klinisk visualisering;
  • Tilstedeværelse af enhver form for okulær malignitet i undersøgelsesøjet, inklusive choroidalt melanom
  • Anamnese med herpetisk infektion i undersøgelsesøjet eller adnexa
  • Tilstedeværelse af kendt aktiv eller inaktiv toxoplasmose i begge øjne
  • Okulær eller periokulær infektion i begge øjne
  • Deltagelse i andre kliniske forsøg med lægemiddel eller udstyr inden for 30 dage før dag 0, eller planlægger at deltage i andre kliniske forsøg med lægemiddel eller udstyr inden for 180 dage efter dag 0. Dette omfatter både okulære og ikke-okulære kliniske forsøg.
  • Større operation (inklusive ledkirurgi) inden for 8 uger før screening eller planlagt større operation inden for 6 måneder efter randomisering.
  • Forudgående behandling med alle celleudtømmende terapier, herunder forsøgsmidler eller godkendte terapier, nogle eksempler er CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 og anti-CD20.
  • Behandling med intravenøs gammaglobulin, plasmaferese eller Prosorba-søjle inden for 6 måneder efter baseline.
  • Immunisering med en levende/svækket vaccine inden for 4 uger før baseline.
  • Enhver tidligere behandling med tocilizumab.
  • Enhver tidligere behandling med alkylerende midler såsom chlorambucil eller med total lymfoid bestråling.

Samtidige øjentilstande

• Proliferativ diabetisk retinopati i undersøgelsens øje, med undtagelser af

  . Inaktiv, fibrotisk proliferativ diabetisk retinopati, der er gået tilbage efter panretinal laserfotokoagulation

• Vitreomakulær trækkraft eller epiretinal membran i undersøgelsesøjet tydeligt biomikroskopisk eller ved optisk kohærenstomografi (OCT).
• Strukturel skade på midten af ​​macula i undersøgelsesøjet vil sandsynligvis udelukke forbedring af synsstyrken efter opløsningen af ​​makulaødem, herunder atrofi af retinalt pigmentepitel, subretinal fibrose, laserar(er), makulaiskæmi eller organiseret hårdt ekssudat plak
• Øjenlidelser i undersøgelsesøjet, der kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, herunder retinal vaskulær okklusion, nethindeløsning, makulært hul eller koroidal neovaskularisering af enhver årsag (f.eks. aldersrelateret makuladegeneration (AMD), okulær histoplasmose eller patologisk nærsynethed) .
• Samtidig sygdom i undersøgelsesøjet, der kunne kompromittere synsstyrken eller kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb i løbet af den første 6-måneders undersøgelsesperiode
• Kataraktoperation i undersøgelsesøjet inden for 3 måneder efter undersøgelsens start; Yttrium-Aluminium-Garnet (YAG) laserkapsulotomi inden for 1 måned efter studiestart; eller enhver anden intraokulær operation inden for 3 måneder forud for dag 0.
• Anamnese med vitreoretinal kirurgi i undersøgelsesøjet inden for 3 måneder efter undersøgelsens start
• Ukontrolleret glaukom (defineret som intraokulært tryk ≥ 30 mm) Hg trods behandling med anti-glaukom medicin)

Systemiske betingelser eller undtagelser for generel sikkerhed:

• Ukontrolleret diabetes mellitus, som påvist af glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) værdi >10 %
• Blodtryk over 180/100 (siddende) under screeningsperioden
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humane, humaniserede eller murine monoklonale antistoffer.
• Har en historie med overfølsomhed over for ranibizumab eller nogen af ​​dets komponenter
• Tilstedeværelse af ulcerøse sår
• Tegn på alvorlig ukontrolleret samtidig kardiovaskulær sygdom, nervesystem, lunge- (herunder obstruktiv lungesygdom), nyre- (herunder dialyse), lever-, endokrin (inklusiv ukontrolleret diabetes mellitus) eller gastrointestinal sygdom
• Anamnese med divertikulitis, divertikulose, der kræver antibiotikabehandling eller kronisk ulcerøs sygdom i nedre GI, såsom Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller andre symptomatiske tilstande i lavere GI, der kan disponere for perforationer.
• Aktuel aktiv leversygdom som bestemt af hovedforsker
• Kendt aktiv aktuel eller historie med tilbagevendende bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle eller andre infektioner (herunder, men ikke begrænset til, tuberkulose og atypisk mykobakteriel sygdom, hepatitis B og C, og herpes zoster, men undtagen svampeinfektioner i neglesenge).
• Enhver større episode af infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika inden for 4 uger efter screening eller orale antibiotika inden for 2 uger før screening.
• Aktiv tuberkulose (TB), der kræver behandling inden for de seneste 3 år. Patienter skal screenes for latent tuberkulose (TB) og, hvis de er positive, behandles i overensstemmelse med lokale retningslinjer før påbegyndelse af tocilizumab. Patienter behandlet for tuberkulose uden gentagelse i 3 år er tilladt.
• Primær eller sekundær immundefekt (historie om eller aktuelt aktiv)
• Tegn på aktiv malign sygdom, maligniteter diagnosticeret inden for de foregående 5 år (herunder hæmatologiske maligniteter og solide tumorer, undtagen basal- og pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet skåret ud og helbredt)
• Gravide kvinder eller ammende (ammende) mødre.
• Patienter med reproduktionspotentiale, der ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode.
• Anamnese med alkohol-, stof- eller kemikaliemisbrug inden for 1 år før screening.
• Patienter med manglende perifer venøs adgang.

Laboratorieudelukkelseskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder nogen af ​​følgende laboratoriekriterier ved screening, bør ikke optages i undersøgelsen, medmindre værdierne er normaliseret. Derudover, hvis et forsøgsperson opfylder et af følgende kriterier i løbet af undersøgelsen, kan investigator overveje at tilbageholde behandling (tocilizumab og/eller ranibizumab) ved bestemte besøg og påbegynde passende behandling, og kan genoptage behandling med undersøgelseslægemidler ved efterfølgende besøg, når laboratorieværdierne er normaliseret, eller når investigator har vurderet, at det er sikkert at genoptage behandlingen.

• INR ≥ 3,0 (f.eks. på grund af nuværende behandling med warfarin). Brugen af ​​aspirin eller andre antikoagulantia er ikke en udelukkelse
• Serumkreatinin > 1,4 mg/dL (124 μmol/L) hos kvindelige patienter og > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos mandlige patienter. Patienter med serumkreatininværdier, der overstiger grænserne, kan være kvalificerede til undersøgelsen, hvis deres estimerede glomerulære filtrationshastigheder (GFR) er >30.
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin > ULN
• Blodpladeantal < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Hæmoglobin < 8,5 g/L (8,5 g/dl; 5,3 mmol/L)
• Hvide blodlegemer < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Absolut neutrofilantal < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Absolut lymfocyttal < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positivt hepatitis HBsAg eller hepatitis C antistof

Andet:

• Manglende evne til at overholde undersøgelses- eller opfølgningsprocedurer
• Enhver anden tilstand, som efterforskeren mener ville udgøre en væsentlig fare for forsøgspersonen, hvis undersøgelsesterapien blev påbegyndt