Ranibizumab for ødem i mAcula ved diabetes: Protokoll 4 med tocilizumab: READ-4-studien (READ-4)

Inklusjonskriterier:

• • Signert informert samtykke og autorisasjon for bruk og utlevering av beskyttet helseinformasjon

  • Alder ≥18 år
  • Diagnose av diabetes mellitus (type 1 eller type 2)
  • Serum HbA1c ≥ 5,5 % og ≤ 10 % innen 12 måneder etter randomisering. (Det er viktig å være sikker på at pasientene i READ-4-studien har diabetes, noe som tyder på at makulaødem er sekundært til diabetes. American Diabetes Association har antydet at en HbA1c ≥ 5,5 % kan tyde på tilstedeværelse av diabetes mellitus.)
  • Har diabetisk makulaødem (DME) med sentral underfelttykkelse på ≥ 310 mikron på spektraldomene optisk koherenstomografi (SD-OCT).
  • Netthinnefortykning sekundært til diabetes mellitus som involverer midten av fovea (sentrert-involvert makulaødem).
  • Beste korrigerte synsskarphet i studieøyet på 20/32 til 20/400 inklusive (Snellen-ekvivalenter ved bruk av Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-protokollen i en avstand på 4 meter). Hvis begge øynene er kvalifisert, vil etterforskeren velge øyet som skal registreres som studieøye. Det er ingen spesifikt krav til synsskarphet for medøyet på tidspunktet for studieøyeregistrering. Imidlertid, hvis det andre øyet skal motta ranibizumab, må det ha en inngangssynsstyrke på 20/32 til 20/400 inklusive (Snellen-ekvivalenter ved bruk av Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-protokollen i en avstand på 4 meter) ved tidspunktet for den første behandlingen.
  • Etter etterforskerens oppfatning skyldes nedsatt syn i studieøyet foveal fortykkelse fra diabetisk makulaødem (DME) og ikke andre åpenbare årsaker til nedsatt syn.
  • Kvinne i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 28 dager etter randomisering
  • Kvinner i fertil alder kan delta i denne studien bare hvis de bruker en pålitelig prevensjonsmetode (f. fysisk barriere (pasient og partner), p-piller eller -plaster, sæddrepende middel og barriere, eller intrauterin enhet (IUD))
  • Hvis en ikke-steril mann er forpliktelse til bruk av effektiv prevensjon (prevensjon) i løpet av studien.

Ekskluderingskriterier:

• • Panretinal fotokoagulasjon eller makulær fotokoagulasjon innen 90 dager før dag 0 i studieøyet.

  • Tilstedeværelse av aktiv proliferativ diabetisk retinopati
  • Bruk av intravitreale injeksjoner (inkludert men ikke begrenset til antivaskulær endotelial vekstfaktorterapi eller steroider) innen 60 dager før dag 0 i studieøyet.
  • Bruk av Tocilizumab (IV eller SC) innen 180 dager før dag 0.
  • Bruk av intravitrealt deksametasonimplantat innen 120 dager (4 måneder) før dag 0 i studieøyet.
  • Bruk av intravitreal triamcinolon innen 120 dager før dag 0 i studieøyet.
  • Bruk av intravitrealt fluocinolonimplantat innen 3 år (36 måneder) før dag 0 i studieøyet.
  • Intraokulær kirurgi innen 90 dager før dag 0 i studieøyet
  • Historie om vitrektomi i studieøye
  • Kapsulotomi innen 30 dager før dag 0 i studieøyet
  • Eventuell planlagt okulær kirurgi (inkludert kataraktekstraksjon eller kapsulotomi) av studieøyet som forventes innen de første 180 dagene etter dag 0;
  • Pupilledilasjon utilstrekkelig for stereoskopisk fundusfotografering av høy kvalitet i studieøyet;
  • Mediaopasitet som vil begrense klinisk visualisering;
  • Tilstedeværelse av enhver form for okulær malignitet i studieøyet, inkludert koroidalt melanom
  • Anamnese med herpetisk infeksjon i studieøyet eller adnexa
  • Tilstedeværelse av kjent aktiv eller inaktiv toksoplasmose i begge øynene
  • Okulær eller periokulær infeksjon i begge øynene
  • Deltakelse i andre kliniske forsøk med legemiddel eller utstyr innen 30 dager før dag 0, eller planlegger å delta i andre kliniske forsøk med legemiddel eller utstyr innen 180 dager etter dag 0. Dette inkluderer både okulære og ikke-okulære kliniske studier.
  • Større operasjon (inkludert leddkirurgi) innen 8 uker før screening eller planlagt større operasjon innen 6 måneder etter randomisering.
  • Tidligere behandling med alle celleuttømmende terapier, inkludert undersøkelsesmidler eller godkjente terapier, noen eksempler er CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 og anti-CD20.
  • Behandling med intravenøs gammaglobulin, plasmaferese eller Prosorba-kolonne innen 6 måneder etter baseline.
  • Vaksinasjon med en levende/svekket vaksine innen 4 uker før baseline.
  • Eventuell tidligere behandling med tocilizumab.
  • Eventuell tidligere behandling med alkylerende midler som klorambucil, eller med total lymfoid bestråling.

Samtidige øyetilstander

• Proliferativ diabetisk retinopati i studieøyet, med unntak av

  . Inaktiv, fibrotisk proliferativ diabetisk retinopati som har gått tilbake etter panretinal laserfotokoagulasjon

• Vitreomakulær trekkraft eller epiretinal membran i studieøyet tydelig biomikroskopisk eller ved optisk koherenstomografi (OCT).
• Strukturell skade på midten av makulaen i studieøyet vil sannsynligvis utelukke forbedring av synsskarphet etter oppløsning av makulaødem, inkludert atrofi av retinalt pigmentepitel, subretinal fibrose, laserarr(er), makulaiskemi eller organisert hardt ekssudat plakett
• Øyelidelser i studieøyet som kan forvirre tolkningen av studieresultater, inkludert retinal vaskulær okklusjon, netthinneløsning, makulært hull eller koroidal neovaskularisering av en hvilken som helst årsak (f.eks. aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD), okulær histoplasmose eller patologisk nærsynthet) .
• Samtidig sykdom i studieøyet som kan kompromittere synsskarphet eller kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep i løpet av den første 6-måneders studieperioden
• Kataraktoperasjon i studieøyet innen 3 måneder etter studiestart; Yttrium-Aluminium-Garnet (YAG) laserkapsulotomi innen 1 måned etter studiestart; eller annen intraokulær kirurgi innen 3 måneder før dag 0.
• Anamnese med vitreoretinal kirurgi i studieøyet innen 3 måneder etter studiestart
• Ukontrollert glaukom (definert som intraokulært trykk ≥ 30 mm) Hg til tross for behandling med medisiner mot glaukom)

Systemiske betingelser eller unntak for generell sikkerhet:

• Ukontrollert diabetes mellitus, som bevist av glykosylert hemoglobin (HbA1c) verdi >10 %
• Blodtrykk over 180/100 (sittende) i løpet av screeningsperioden
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humane, humaniserte eller murine monoklonale antistoffer.
• Har en historie med overfølsomhet overfor ranibizumab eller noen av komponentene deres
• Tilstedeværelse av ulcerøse sår
• Bevis på alvorlig ukontrollert samtidig kardiovaskulær, nervesystem, lunge (inkludert obstruktiv lungesykdom), nyre (inkludert dialyse), lever, endokrin (inkludert ukontrollert diabetes mellitus) eller gastrointestinal sykdom
• Anamnese med divertikulitt, divertikulose som krever antibiotikabehandling eller kronisk ulcerøs nedre GI-sykdom som Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller andre symptomatiske tilstander i lavere GI som kan disponere for perforasjoner.
• Aktuell aktiv leversykdom som bestemt av hovedetterforsker
• Kjent aktiv nåværende eller historie med tilbakevendende bakterielle, virale, sopp-, mykobakterielle eller andre infeksjoner (inkludert, men ikke begrenset til, tuberkulose og atypisk mykobakteriell sykdom, hepatitt B og C, og herpes zoster, men unntatt soppinfeksjoner i neglesenger).
• Enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antibiotika innen 4 uker etter screening eller orale antibiotika innen 2 uker før screening.
• Aktiv tuberkulose (TB) som krever behandling i løpet av de siste 3 årene. Pasienter bør screenes for latent tuberkulose (TB) og, hvis positiv, behandles i henhold til lokale retningslinjer før oppstart av tocilizumab. Pasienter behandlet for tuberkulose uten tilbakefall på 3 år er tillatt.
• Primær eller sekundær immunsvikt (historie om eller aktiv for øyeblikket)
• Bevis på aktiv malign sykdom, maligniteter diagnostisert i løpet av de siste 5 årene (inkludert hematologiske maligniteter og solide svulster, unntatt basal- og plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen som er skåret ut og kurert)
• Gravide kvinner eller ammende (ammende) mødre.
• Pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.
• Anamnese med alkohol-, narkotika- eller kjemisk misbruk innen 1 år før screening.
• Pasienter med manglende perifer venøs tilgang.

Laboratorieekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende laboratoriekriterier ved screening bør ikke meldes inn i studien med mindre verdiene har normalisert seg. I tillegg, hvis et forsøksperson oppfyller noen av følgende kriterier i løpet av studien, kan etterforskeren vurdere å holde tilbake behandling (tocilizumab og/eller ranibizumab) ved bestemte besøk og sette i gang passende behandling, og kan gjenoppta behandling med studiemedisiner ved påfølgende besøk når laboratorieverdiene har normalisert seg eller når utrederen har vurdert at det er trygt å gjenoppta behandlingen.

• INR ≥ 3,0 (f.eks. på grunn av dagens behandling med warfarin). Bruk av aspirin eller andre antikoagulantia er ikke en utelukkelse
• Serumkreatinin > 1,4 mg/dL (124 μmol/L) hos kvinnelige pasienter og > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos mannlige pasienter. Pasienter med serumkreatininverdier som overskrider grensene kan være kvalifisert for studien hvis deres estimerte glomerulære filtrasjonshastigheter (GFR) er >30.
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin > ULN
• Blodplateantall < 100 x 109/L (100 000/mm3)
• Hemoglobin < 8,5 g/L (8,5 g/dl; 5,3 mmol/L)
• Hvite blodlegemer < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Absolutt nøytrofiltall < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Absolutt antall lymfocytter < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positivt hepatitt HBsAg, eller hepatitt C-antistoff

Annen:

• Manglende evne til å overholde studie- eller oppfølgingsprosedyrer
• Enhver annen tilstand som etterforskeren mener vil utgjøre en betydelig fare for forsøkspersonen hvis den undersøkelsesterapien ble igangsatt