Ranibizumab pro edém makuly u diabetu: protokol 4 s tocilizumabem: studie READ-4 (READ-4)

Kritéria pro zařazení:

• • Podepsaný informovaný souhlas a oprávnění k použití a zpřístupnění chráněných zdravotních informací

  • Věk ≥18 let
  • Diagnóza diabetes mellitus (typ 1 nebo typ 2)
  • HbA1c v séru ≥ 5,5 % a ≤ 10 % během 12 měsíců od randomizace. (Je důležité si být jisti, že pacienti ve studii READ-4 mají diabetes, což naznačuje, že makulární edém je sekundární k diabetu. American Diabetes Association navrhla, že HbA1c ≥ 5,5 % může naznačovat přítomnost diabetes mellitus.)
  • Máte diabetický makulární edém (DME) s tloušťkou centrálního dílčího pole ≥ 310 mikronů na optické koherentní tomografii se spektrální doménou (SD-OCT).
  • Sekundární ztluštění sítnice po diabetes mellitus postihující střed fovey (centrovaný makulární edém).
  • Nejlepší korigované skóre zrakové ostrosti ve studovaném oku 20/32 až 20/400 včetně (Snellenovy ekvivalenty s použitím protokolu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) na vzdálenost 4 metrů). Pokud jsou vhodné obě oči, zkoušející vybere oko, které se zapíše jako oko studie. V době zápisu oka do studie nejsou pro druhé oko žádné specifické požadavky na zrakovou ostrost. Má-li však druhé oko dostat ranibizumab, musí mít vstupní zrakovou ostrost 20/32 až 20/400 včetně (Snellenovy ekvivalenty využívající protokol Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) na vzdálenost 4 metrů) na čas počátečního ošetření.
  • Podle názoru výzkumníka je snížené vidění ve studovaném oku způsobeno ztluštěním fovey z diabetického makulárního edému (DME) a ​​nikoli z jiných zjevných příčin sníženého vidění.
  • Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů od randomizace
  • Ženy ve fertilním věku se mohou této studie zúčastnit pouze tehdy, používají-li spolehlivé prostředky antikoncepce (např. fyzická bariéra (pacient a partner), antikoncepční pilulka nebo náplast, spermicid a bariéra nebo nitroděložní tělísko (IUD))
  • Pokud jde o nesterilního muže, je nutný závazek k používání účinné antikoncepce (antikoncepce) po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

• • Panretinální fotokoagulace nebo makulární fotokoagulace během 90 dnů před dnem 0 ve studovaném oku.

  • Přítomnost aktivní proliferativní diabetické retinopatie
  • Použití jakýchkoliv intravitreálních injekcí (včetně, aniž by byl výčet omezující, terapie proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru nebo steroidů) během 60 dnů před dnem 0 ve studovaném oku.
  • Použití tocilizumabu (IV nebo SC) během 180 dnů před dnem 0.
  • Použití intravitreálního dexamethasonového implantátu během 120 dnů (4 měsíců) před dnem 0 ve studovaném oku.
  • Použití intravitreálního triamcinolonu během 120 dnů před dnem 0 ve studovaném oku.
  • Použití intravitreálního fluocinolonového implantátu během 3 let (36 měsíců) před dnem 0 ve studovaném oku.
  • Intraokulární chirurgie během 90 dnů před dnem 0 ve studovaném oku
  • Historie vitrektomie u studovaného oka
  • Kapsulotomie během 30 dnů před dnem 0 ve studovaném oku
  • Jakákoli plánovaná oční operace (včetně extrakce šedého zákalu nebo kapsulotomie) studovaného oka předpokládaná během prvních 180 dnů po dni 0;
  • Dilatace zornic neadekvátní pro kvalitní stereoskopickou fotografii fundu ve studovaném oku;
  • Neprůhlednost médií, která by omezovala klinickou vizualizaci;
  • Přítomnost jakékoli formy oční malignity ve studovaném oku, včetně choroidálního melanomu
  • Anamnéza herpetické infekce ve studovaném oku nebo adnexech
  • Přítomnost známé aktivní nebo neaktivní toxoplazmózy v obou ocích
  • Oční nebo periokulární infekce v každém oku
  • Účast v klinických studiích jiného hodnoceného léku nebo zařízení během 30 dnů před Dnem 0 nebo plánování účasti v klinických studiích jiného hodnoceného léku nebo zařízení během 180 dnů po Dni 0. To zahrnuje oční i neokulární klinické studie.
  • Velká operace (včetně operace kloubu) do 8 týdnů před screeningem nebo plánovaná velká operace do 6 měsíců po randomizaci.
  • Předchozí léčba jakýmikoli terapiemi vyčerpávajícími buňky, včetně zkoumaných látek nebo schválených terapií, některé příklady jsou CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 a anti-CD20.
  • Léčba intravenózním gamaglobulinem, plazmaferézou nebo kolonou Prosorba do 6 měsíců od výchozího stavu.
  • Imunizace živou/oslabenou vakcínou během 4 týdnů před výchozí hodnotou.
  • Jakákoli předchozí léčba tocilizumabem.
  • Jakákoli předchozí léčba alkylačními činidly, jako je chlorambucil, nebo totální lymfoidní ozařování.

Souběžné oční stavy

• Proliferativní diabetická retinopatie ve studovaném oku, s výjimkou

  . Neaktivní, fibrotická proliferativní diabetická retinopatie, která ustoupila po panretinální laserové fotokoagulaci

• Vitreomakulární trakce nebo epiretinální membrána ve studovaném oku evidentní biomikroskopicky nebo pomocí optické koherentní tomografie (OCT).
• Strukturální poškození středu makuly ve zkoumaném oku pravděpodobně zabrání zlepšení zrakové ostrosti po vyřešení makulárního edému, včetně atrofie pigmentového epitelu sítnice, subretinální fibrózy, laserové jizvy, makulární ischemie nebo organizovaného tvrdého exsudátu plaketa
• Oční poruchy ve studovaném oku, které mohou zmást interpretaci výsledků studie, včetně retinální vaskulární okluze, odchlípení sítnice, makulární díry nebo choroidální neovaskularizace z jakékoli příčiny (např. věkem podmíněná makulární degenerace (AMD), oční histoplazmóza nebo patologická myopie) .
• Souběžné onemocnění ve zkoumaném oku, které by mohlo ohrozit zrakovou ostrost nebo vyžadovat lékařský nebo chirurgický zákrok během prvních 6 měsíců studie
• operace šedého zákalu ve studovaném oku do 3 měsíců od vstupu do studie; Yttrium-Aluminium-Garnet (YAG) laserová kapsulotomie do 1 měsíce od vstupu do studie; nebo jakýkoli jiný nitrooční chirurgický zákrok během 3 měsíců před dnem 0.
• Anamnéza vitreoretinální operace ve studovaném oku do 3 měsíců od vstupu do studie
• Nekontrolovaný glaukom (definovaný jako nitrooční tlak ≥ 30 mm) Hg navzdory léčbě léky proti glaukomu)

Systémové podmínky nebo výjimky pro obecnou bezpečnost:

• Nekontrolovaný diabetes mellitus, o čemž svědčí hodnota glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) >10 %
• Krevní tlak přesahující 180/100 (vsedě) během období screeningu
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze.
• Máte v anamnéze přecitlivělost na ranibizumab nebo kteroukoli jejich složku
• Přítomnost jakýchkoli ulcerózních ran
• Důkazy o závažném nekontrolovaném souběžném kardiovaskulárním onemocnění, onemocnění nervového systému, plicním (včetně obstrukčního onemocnění plic), ledvinovém (včetně dialýzy), jaterním, endokrinním (včetně nekontrolovaného diabetes mellitus) nebo gastrointestinálním onemocnění
• Divertikulitida, divertikulóza vyžadující léčbu antibiotiky nebo chronické ulcerózní onemocnění dolního GI traktu, jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo jiné symptomatické stavy dolního GI traktu, které mohou predisponovat k perforacím, v anamnéze.
• Současné aktivní onemocnění jater, jak bylo stanoveno hlavním výzkumným pracovníkem
• Známá aktivní současná nebo anamnéza rekurentních bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních nebo jiných infekcí (včetně, aniž by byl výčet omezující, tuberkulózy a atypického mykobakteriálního onemocnění, hepatitidy B a C a pásového oparu, ale s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek).
• Jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky během 4 týdnů od screeningu nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů před screeningem.
• Aktivní tuberkulóza (TBC) vyžadující léčbu během předchozích 3 let. Pacienti by měli být před zahájením léčby tocilizumabem vyšetřeni na latentní tuberkulózu (TB) a v případě pozitivního výsledku by měli být léčeni podle místních doporučení. Pacienti léčení tuberkulózou bez recidivy za 3 roky jsou povoleni.
• Primární nebo sekundární imunodeficience (v anamnéze nebo v současné době aktivní)
• Důkaz aktivního maligního onemocnění, zhoubné nádory diagnostikované během předchozích 5 let (včetně hematologických malignit a solidních nádorů, kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl excidován a vyléčen)
• Těhotné ženy nebo kojící (kojící) matky.
• Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou metodu antikoncepce.
• Anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo chemikálií během 1 roku před screeningem.
• Pacienti s nedostatečným periferním žilním přístupem.

Laboratorní vylučovací kritéria:

Subjekty, které při screeningu splňují kterékoli z následujících laboratorních kritérií, by neměly být zařazeny do studie, pokud se hodnoty nenormalizují. Kromě toho, pokud kterýkoli subjekt studie v průběhu studie splňuje kterékoli z následujících kritérií, může zkoušející zvážit odepření léčby (tocilizumab a/nebo ranibizumab) při konkrétních návštěvách a zahájení vhodné léčby a může obnovit léčbu studovanými léky při následujících návštěvy, jakmile se laboratorní hodnoty normalizují nebo jakmile zkoušející usoudí, že je bezpečné obnovit léčbu.

• INR ≥ 3,0 (např. kvůli současné léčbě warfarinem). Použití aspirinu nebo jiných antikoagulancií není vyloučeno
• Sérový kreatinin > 1,4 mg/dl (124 μmol/l) u žen a > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) u mužů. Pacienti s hodnotami sérového kreatininu přesahujícími limity mohou být vhodní pro studii, pokud jejich odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) je >30.
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin > ULN
• Počet krevních destiček < 100 x 109/L (100 000/mm3)
• Hemoglobin < 8,5 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l)
• Bílé krvinky < 3,0 x 109/l (3000/mm3)
• Absolutní počet neutrofilů < 2,0 x 109/l (2000/mm3)
• Absolutní počet lymfocytů < 0,5 x 109/l (500/mm3)
• Pozitivní hepatitida HBsAg nebo protilátka proti hepatitidě C

Jiný:

• Neschopnost dodržet studijní nebo následné postupy
• Jakýkoli jiný stav, o kterém se zkoušející domnívá, že by pro subjekt představoval významné riziko, pokud by byla zahájena zkoumaná terapie