Ranibizumab w leczeniu obrzęku plamki żółtej w cukrzycy: protokół 4 z tocilizumabem: badanie READ-4 (READ-4)

Kryteria przyjęcia:

• • Podpisana świadoma zgoda i upoważnienie do wykorzystywania i ujawniania chronionych informacji zdrowotnych

  • Wiek ≥18 lat
  • Rozpoznanie cukrzycy (typu 1 lub typu 2)
  • HbA1c w surowicy ≥ 5,5% i ≤10% w ciągu 12 miesięcy od randomizacji. (Ważne jest, aby upewnić się, że pacjenci w badaniu READ-4 mają cukrzycę, co sugeruje, że obrzęk plamki jest wtórny do cukrzycy. American Diabetes Association zasugerowało, że HbA1c ≥ 5,5% może sugerować obecność cukrzycy).
  • Mają cukrzycowy obrzęk plamki (DME) z centralną grubością pola podrzędnego ≥ 310 mikronów w optycznej tomografii koherentnej w domenie spektralnej (SD-OCT).
  • Pogrubienie siatkówki wtórne do cukrzycy obejmujące środek dołka (centrowany obrzęk plamki).
  • Najlepsza skorygowana ostrość wzroku w badanym oku od 20/32 do 20/400 włącznie (odpowiedniki Snellena przy użyciu protokołu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) z odległości 4 metrów). Jeśli kwalifikuje się oboje oczu, badacz wybierze oko, które ma zostać zarejestrowane jako oko do badania. Nie ma określonego wymogu dotyczącego ostrości wzroku drugiego oka w momencie rejestracji oka do badania. Jeśli jednak drugie oko ma otrzymać ranibizumab, musi mieć wyjściową ostrość wzroku od 20/32 do 20/400 włącznie (odpowiednik Snellena przy użyciu protokołu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) z odległości 4 metrów) w czas pierwszego leczenia.
  • W opinii badacza pogorszenie widzenia w badanym oku jest spowodowane pogrubieniem dołków spowodowanym cukrzycowym obrzękiem plamki (DME), a nie innymi oczywistymi przyczynami pogorszenia widzenia.
  • Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 28 dni od randomizacji
  • Kobiety w wieku rozrodczym mogą uczestniczyć w tym badaniu tylko wtedy, gdy stosują skuteczną metodę antykoncepcji (np. bariera fizyczna (pacjent i partner), pigułka lub plaster antykoncepcyjny, środek plemnikobójczy i bariera lub wkładka wewnątrzmaciczna (IUD))
  • W przypadku niesterylnego mężczyzny konieczne jest zobowiązanie do stosowania skutecznej antykoncepcji (antykoncepcji) przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• • Fotokoagulacja panretinalnej lub fotokoagulacja plamki w badanym oku w ciągu 90 dni przed Dniem 0.

  • Obecność aktywnej proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej
  • Stosowanie jakichkolwiek wstrzyknięć doszklistkowych (w tym między innymi terapii czynnikami wzrostu śródbłonka naczyniowego lub sterydami) w ciągu 60 dni przed Dniem 0 w badanym oku.
  • Stosowanie tocilizumabu (IV lub SC) w ciągu 180 dni przed Dniem 0.
  • Zastosowanie doszklistkowego implantu deksametazonu w badanym oku w ciągu 120 dni (4 miesiące) przed Dniem 0.
  • Zastosowanie doszklistkowego triamcynolonu w ciągu 120 dni przed Dniem 0 w badanym oku.
  • Stosowanie doszklistkowego implantu fluocinolonu w badanym oku w ciągu 3 lat (36 miesięcy) przed Dniem 0.
  • Operacja wewnątrzgałkowa w ciągu 90 dni przed Dniem 0 w badanym oku
  • Historia witrektomii w badanym oku
  • Kapsulotomia w ciągu 30 dni przed Dniem 0 w badanym oku
  • Każda planowana operacja oka (w tym usunięcie zaćmy lub kapsulotomia) badanego oka przewidywana w ciągu pierwszych 180 dni następujących po dniu 0;
  • Rozszerzenie źrenic niewystarczające do jakościowej stereoskopowej fotografii dna oka badanego oka;
  • Nieprzezroczystość nośnika, która ograniczałaby wizualizację kliniczną;
  • Obecność jakiejkolwiek formy nowotworu oka w badanym oku, w tym czerniaka naczyniówki
  • Historia infekcji opryszczkowej w badanym oku lub przydatkach
  • Obecność znanej aktywnej lub nieaktywnej toksoplazmozy w każdym oku
  • Zakażenie oka lub okolicy oka w każdym oku
  • Uczestnictwo w badaniach klinicznych innych eksperymentalnych leków lub urządzeń w ciągu 30 dni przed Dniem 0 lub planowanie udziału w innych badaniach klinicznych leków lub urządzeń w ciągu 180 dni po Dniu 0. Dotyczy to zarówno badań klinicznych dotyczących oka, jak i innych.
  • Poważna operacja (w tym operacja stawów) w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana poważna operacja w ciągu 6 miesięcy po randomizacji.
  • Przed leczeniem dowolnymi terapiami niszczącymi komórki, w tym środkami badawczymi lub zatwierdzonymi terapiami, niektóre przykłady to CAMPATH, anty-CD4, anty-CD5, anty-CD3, anty-CD19 i anty-CD20.
  • Leczenie dożylną gamma globuliną, plazmaferezą lub kolumną Prosorba w ciągu 6 miesięcy od wizyty początkowej.
  • Immunizacja żywą/atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym.
  • Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie tocilizumabem.
  • Wszelkie wcześniejsze leczenie środkami alkilującymi, takimi jak chlorambucyl, lub całkowite napromieniowanie układu limfatycznego.

Współistniejące choroby oczu

• Proliferacyjna retinopatia cukrzycowa w badanym oku, z wyjątkami

  . Nieaktywna, zwłóknieniowo-proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, która uległa regresji po laserowej fotokoagulacji panretinalnej

• Trakcja szklistkowo-plamkowa lub błona nasiatkówkowa w badanym oku widoczna biomikroskopowo lub za pomocą optycznej koherentnej tomografii (OCT).
• Uszkodzenie strukturalne środka plamki żółtej w badanym oku, które może uniemożliwić poprawę ostrości wzroku po ustąpieniu obrzęku plamki, w tym zanik nabłonka barwnikowego siatkówki, zwłóknienie podsiatkówkowe, blizny po laserze, niedokrwienie plamki żółtej lub zorganizowany twardy wysięk plakieta
• Zaburzenia oka w badanym oku, które mogą zakłócać interpretację wyników badania, w tym niedrożność naczyń siatkówki, odwarstwienie siatkówki, otwór w plamce lub neowaskularyzacja naczyniówkowa z dowolnej przyczyny (np. zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD), histoplazmoza oka lub krótkowzroczność patologiczna) .
• Jednoczesna choroba badanego oka, która może upośledzać ostrość wzroku lub wymagać interwencji medycznej lub chirurgicznej podczas pierwszego 6-miesięcznego okresu badania
• Operacja zaćmy w badanym oku w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badania; kapsulotomia laserowa itrowo-aluminiowo-granatowa (YAG) w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia badania; lub jakąkolwiek inną operację wewnątrzgałkową w ciągu 3 miesięcy poprzedzających dzień 0.
• Historia operacji witreoretinalnej w badanym oku w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania
• Niekontrolowana jaskra (zdefiniowana jako ciśnienie wewnątrzgałkowe ≥ 30 mm Hg pomimo leczenia lekami przeciwjaskrowymi)

Warunki systemowe lub wykluczenia dotyczące bezpieczeństwa ogólnego:

• Niekontrolowana cukrzyca, o czym świadczy wartość hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) >10%
• Ciśnienie krwi przekraczające 180/100 (w pozycji siedzącej) podczas okresu przesiewowego
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne.
• Mają historię nadwrażliwości na ranibizumab lub którykolwiek z jego składników
• Obecność jakichkolwiek wrzodziejących ran
• Dowody na współistniejące poważne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, układu nerwowego, płuc (w tym obturacyjna choroba płuc), nerek (w tym dializa), wątroby, układu hormonalnego (w tym niekontrolowana cukrzyca) lub przewodu pokarmowego
• Zapalenie uchyłków w wywiadzie, uchyłkowatość wymagająca leczenia antybiotykami lub przewlekła wrzodziejąca choroba dolnego odcinka przewodu pokarmowego, taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub inne objawowe stany dolnego odcinka przewodu pokarmowego, które mogą predysponować do perforacji.
• Obecna czynna choroba wątroby określona przez głównego badacza
• Znane czynne obecnie lub w przeszłości nawracające infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybicze, mykobakteryjne lub inne (w tym między innymi gruźlica i atypowe choroby mykobakteryjne, wirusowe zapalenie wątroby typu B i C oraz półpasiec, ale z wyłączeniem grzybiczych zakażeń łożyska paznokci).
• Każdy poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego lub antybiotyków doustnych w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Czynna gruźlica (TB) wymagająca leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku utajonej gruźlicy (TB) iw przypadku pozytywnego wyniku leczenia zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Dopuszcza się pacjentów leczonych z powodu gruźlicy bez nawrotu w ciągu 3 lat.
• Pierwotny lub wtórny niedobór odporności (historia lub obecnie aktywny)
• Dowody na czynną chorobę nowotworową, nowotwory rozpoznane w ciągu ostatnich 5 lat (w tym nowotwory hematologiczne i guzy lite, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, który został usunięty i wyleczony)
• Kobiety w ciąży lub matki karmiące (karmiące piersią).
• Pacjenci w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji.
• Historia nadużywania alkoholu, narkotyków lub substancji chemicznych w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
• Pacjenci z brakiem dostępu do żył obwodowych.

Laboratoryjne kryteria wykluczenia:

Osoby, które podczas badania przesiewowego spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów laboratoryjnych, nie powinny być włączane do badania, dopóki wartości nie ulegną normalizacji. Ponadto, jeśli jakikolwiek uczestnik badania spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów w trakcie badania, badacz może rozważyć wstrzymanie leczenia (tocilizumabem i/lub ranibizumabem) podczas określonych wizyt i rozpoczęcie odpowiedniego postępowania oraz może wznowić leczenie badanymi lekami na kolejnych wizyt po normalizacji wartości laboratoryjnych lub po uznaniu przez badacza, że ​​wznowienie terapii jest bezpieczne.

• INR ≥ 3,0 (np. z powodu aktualnego leczenia warfaryną). Stosowanie aspiryny lub innych antykoagulantów nie jest wykluczeniem
• Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,4 mg/dl (124 μmol/l) u kobiet i > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) u mężczyzn. Pacjenci z wartościami kreatyniny w surowicy przekraczającymi wartości graniczne mogą kwalifikować się do badania, jeśli ich szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosi >30.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 1,5 razy górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita > GGN
• Liczba płytek krwi < 100 x 109/l (100 000/mm3)
• Hemoglobina < 8,5 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l)
• Krwinki białe < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Bezwzględna liczba neutrofilów < 2,0 x 109/l (2000/mm3)
• Bezwzględna liczba limfocytów < 0,5 x 109/l (500/mm3)
• Dodatnie przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby HBsAg lub wirusowemu zapaleniu wątroby typu C

Inny:

• Niezdolność do przestrzegania procedur badania lub obserwacji
• Każdy inny stan, który zdaniem badacza stanowiłby znaczące zagrożenie dla pacjenta, gdyby rozpoczęto terapię badawczą