Ranibizumab voor oedeem van de macula bij diabetes: protocol 4 met tocilizumab: de READ-4-studie (READ-4)

Inclusiecriteria:

• • Ondertekende geïnformeerde toestemming en autorisatie voor gebruik en openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie

  • Leeftijd ≥18 jaar
  • Diagnose van diabetes mellitus (type 1 of type 2)
  • Serum HbA1c ≥ 5,5% en ≤10% binnen 12 maanden na randomisatie. (Het is belangrijk om er zeker van te zijn dat de patiënten in de READ-4-studie diabetes hebben, wat suggereert dat het macula-oedeem secundair is aan diabetes. De American Diabetes Association heeft gesuggereerd dat een HbA1c ≥ 5,5% kan wijzen op de aanwezigheid van diabetes mellitus.)
  • Heb diabetisch macula-oedeem (DME) met een centrale subvelddikte van ≥ 310 micron op spectrale domein optische coherentietomografie (SD-OCT).
  • Retinale verdikking secundair aan diabetes mellitus waarbij het centrum van de fovea betrokken is (gecentreerd macula-oedeem).
  • Beste gecorrigeerde gezichtsscherptescore in het onderzoeksoog van 20/32 tot en met 20/400 (Snellen-equivalenten met behulp van het Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-protocol op een afstand van 4 meter). Als beide ogen in aanmerking komen, selecteert de onderzoeker het oog dat als onderzoeksoog moet worden ingeschreven. Er is geen specifieke vereiste voor gezichtsscherpte voor het andere oog op het moment van inschrijving voor het studieoog. Als het andere oog echter ranibizumab moet krijgen, moet het een gezichtsscherpte hebben van 20/32 tot en met 20/400 (Snellen-equivalenten met behulp van het Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-protocol op een afstand van 4 meter) bij de tijdstip van de eerste behandeling.
  • Volgens de onderzoeker is verminderd zicht in het onderzoeksoog het gevolg van foveale verdikking door diabetisch macula-oedeem (DME) en niet door andere voor de hand liggende oorzaken van verminderd gezichtsvermogen.
  • Vrouw die zwanger kan worden moet binnen 28 dagen na randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen alleen aan deze studie deelnemen als ze een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken (bijv. fysieke barrière (patiënt en partner), anticonceptiepil of pleister, zaaddodend middel en barrière, of spiraaltje (IUD))
  • Als het een niet-steriele man betreft, is toewijding aan het gebruik van effectieve anticonceptie (anticonceptie) voor de duur van het onderzoek noodzakelijk.

Uitsluitingscriteria:

• • Panretinale fotocoagulatie of maculaire fotocoagulatie binnen 90 dagen voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog.

  • Aanwezigheid van actieve proliferatieve diabetische retinopathie
  • Gebruik van intravitreale injecties (inclusief maar niet beperkt tot antivasculaire endotheliale groeifactortherapie of steroïden) binnen 60 dagen voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog.
  • Gebruik van Tocilizumab (IV of SC) binnen 180 dagen voorafgaand aan dag 0.
  • Gebruik van intravitreaal dexamethason-implantaat binnen 120 dagen (4 maanden) voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog.
  • Gebruik van intravitreale triamcinolon binnen 120 dagen voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog.
  • Gebruik van intravitreaal fluocinolonimplantaat binnen 3 jaar (36 maanden) voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog.
  • Intraoculaire chirurgie binnen 90 dagen voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog
  • Geschiedenis van vitrectomie in studieoog
  • Capsulotomie binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog
  • Elke geplande oculaire operatie (inclusief cataractextractie of capsulotomie) van het onderzoeksoog die binnen de eerste 180 dagen na dag 0 wordt verwacht;
  • Pupilverwijding onvoldoende voor hoogwaardige stereoscopische fundusfotografie in het onderzoeksoog;
  • Media-opaciteit die de klinische visualisatie zou beperken;
  • Aanwezigheid van enige vorm van oculaire maligniteit in het onderzoeksoog, inclusief choroïdaal melanoom
  • Geschiedenis van herpetische infectie in het onderzoeksoog of adnexa
  • Aanwezigheid van bekende actieve of inactieve toxoplasmose in beide ogen
  • Oculaire of perioculaire infectie in beide ogen
  • Deelname aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen of apparaten binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 0, of plannen om deel te nemen aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen of apparaten binnen 180 dagen na dag 0. Dit omvat zowel oculaire als niet-oculaire klinische onderzoeken.
  • Grote operatie (inclusief gewrichtsoperatie) binnen 8 weken voorafgaand aan screening of geplande grote operatie binnen 6 maanden na randomisatie.
  • Voorafgaande behandeling met celafbrekende therapieën, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of goedgekeurde therapieën, enkele voorbeelden zijn CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 en anti-CD20.
  • Behandeling met intraveneus gammaglobuline, plasmaferese of Prosorba-kolom binnen 6 maanden na baseline.
  • Immunisatie met een levend/verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan baseline.
  • Elke eerdere behandeling met tocilizumab.
  • Elke eerdere behandeling met alkylerende middelen zoals chloorambucil, of met totale lymfoïde bestraling.

Gelijktijdige oogaandoeningen

• Proliferatieve diabetische retinopathie in het onderzoeksoog, met uitzondering van

  . Inactieve, fibrotische proliferatieve diabetische retinopathie die achteruit is gegaan na panretinale laserfotocoagulatie

• Vitreomaculaire tractie of epiretinaal membraan in het onderzoeksoog zichtbaar biomicroscopisch of door optische coherentietomografie (OCT).
• Structurele schade aan het midden van de macula in het onderzoeksoog die waarschijnlijk verbetering van de gezichtsscherpte uitsluit na het verdwijnen van macula-oedeem, waaronder atrofie van het retinale pigmentepitheel, subretinale fibrose, laserlitteken(s), maculaire ischemie of georganiseerd hard exsudaat plaquette
• Oogaandoeningen in het onderzoeksoog die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verwarren, waaronder retinale vasculaire occlusie, netvliesloslating, maculair gaatje of choroïdale neovascularisatie van welke oorzaak dan ook (bijv. Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD), oculaire histoplasmose of pathologische bijziendheid) .
• Gelijktijdige ziekte in het onderzoeksoog die de gezichtsscherpte kan aantasten of medische of chirurgische interventie vereist tijdens de eerste studieperiode van 6 maanden
• Cataractoperatie in het onderzoeksoog binnen 3 maanden na aanvang van het onderzoek; Yttrium-aluminium-granaat (YAG) lasercapsulotomie binnen 1 maand na aanvang van de studie; of enige andere intraoculaire operatie binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 0.
• Geschiedenis van vitreoretinale chirurgie in het onderzoeksoog binnen 3 maanden na aanvang van het onderzoek
• Ongecontroleerd glaucoom (gedefinieerd als intraoculaire druk ≥ 30 mm) Hg ondanks behandeling met medicijnen tegen glaucoom)

Systemische voorwaarden of uitsluitingen voor algemene veiligheid:

• Ongecontroleerde diabetes mellitus, zoals blijkt uit de waarde van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >10%
• Bloeddruk hoger dan 180/100 (zittend) tijdens de screeningsperiode
• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op menselijke, gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen.
• Een voorgeschiedenis hebben van overgevoeligheid voor ranibizumab of een van hun componenten
• Aanwezigheid van ulceratieve wonden
• Bewijs van ernstige ongecontroleerde bijkomende cardiovasculaire, zenuwstelsel-, pulmonale (inclusief obstructieve longziekte), nier- (inclusief dialyse), lever-, endocriene (inclusief ongecontroleerde diabetes mellitus) of gastro-intestinale aandoeningen
• Voorgeschiedenis van diverticulitis, diverticulose die behandeling met antibiotica vereist of chronische ulceratieve lagere GI-ziekte zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of andere symptomatische lagere GI-aandoeningen die vatbaar kunnen zijn voor perforaties.
• Huidige actieve leverziekte zoals bepaald door de hoofdonderzoeker
• Bekende actieve huidige of voorgeschiedenis van recidiverende bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere infecties (inclusief maar niet beperkt tot tuberculose en atypische mycobacteriële ziekte, hepatitis B en C, en herpes zoster, maar exclusief schimmelinfecties van nagelbedden).
• Elke ernstige infectie-episode waarvoor ziekenhuisopname of behandeling met intraveneuze antibiotica binnen 4 weken na screening of orale antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de screening vereist is.
• Actieve tuberculose (tbc) waarvoor in de afgelopen 3 jaar behandeling nodig was. Patiënten moeten worden gescreend op latente tuberculose (tbc) en, indien positief, worden behandeld volgens de lokale praktijkrichtlijnen voordat met tocilizumab wordt begonnen. Patiënten die worden behandeld voor tuberculose zonder recidief in 3 jaar zijn toegestaan.
• Primaire of secundaire immunodeficiëntie (geschiedenis van of momenteel actief)
• Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte, maligniteiten gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar (inclusief hematologische maligniteiten en solide tumoren, behalve basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix uteri dat is uitgesneden en genezen)
• Zwangere vrouwen of zogende (borstvoedende) moeders.
• Patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptiemethode willen gebruiken.
• Geschiedenis van alcohol-, drugs- of chemicaliënmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
• Patiënten met een gebrek aan perifere veneuze toegang.

Uitsluitingscriteria laboratorium:

Proefpersonen die bij de screening aan een van de volgende laboratoriumcriteria voldoen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen tenzij de waarden zijn genormaliseerd. Bovendien kan de onderzoeker, als een proefpersoon in de loop van het onderzoek aan een van de volgende criteria voldoet, overwegen om de behandeling (tocilizumab en/of ranibizumab) bij bepaalde bezoeken achterwege te laten en een passende behandeling te starten, en kan hij de behandeling met de onderzoeksgeneesmiddelen bij volgende bezoeken hervatten. bezoeken zodra de laboratoriumwaarden zijn genormaliseerd of zodra de onderzoeker heeft overwogen dat het veilig is om de therapie te hervatten.

• INR ≥ 3,0 (bijv. vanwege de huidige behandeling met warfarine). Het gebruik van aspirine of andere antistollingsmiddelen is geen uitsluiting
• Serumcreatinine > 1,4 mg/dl (124 μmol/l) bij vrouwelijke patiënten en > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) bij mannelijke patiënten. Patiënten met serumcreatininewaarden die de limieten overschrijden, kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek als hun geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >30 is.
• Alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) > 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine > ULN
• Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Hemoglobine < 8,5 g/L (8,5 g/dl; 5,3 mmol/L)
• Witte bloedcellen < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Absoluut aantal neutrofielen < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Absoluut aantal lymfocyten < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positieve Hepatitis HBsAg- of Hepatitis C-antistof

Ander:

• Onvermogen om studie- of vervolgprocedures na te leven
• Elke andere aandoening waarvan de onderzoeker denkt dat deze een aanzienlijk gevaar voor de proefpersoon zou vormen als de onderzoekstherapie zou worden gestart