Ranibizumab a macula ödémája kezelésére cukorbetegségben: 4. protokoll Tocilizumabbal: A READ-4 vizsgálat (READ-4)

Bevételi kritériumok:

• • Aláírt, tájékozott beleegyezés és engedély a védett egészségügyi információk felhasználására és közzétételére

  • Életkor ≥18 év
  • A diabetes mellitus (1-es vagy 2-es típusú) diagnózisa
  • A szérum HbA1c ≥ 5,5% és ≤10% a randomizálást követő 12 hónapon belül. (Fontos megbizonyosodni arról, hogy a READ-4 vizsgálatban részt vevő betegek cukorbetegségben szenvednek, ami arra utal, hogy a makulaödéma másodlagos a cukorbetegség miatt. Az American Diabetes Association szerint a ≥ 5,5%-os HbA1c diabetes mellitus jelenlétére utalhat.)
  • Diabéteszes makulaödéma (DME), amelynek központi részterülete vastagsága ≥ 310 mikron a spektrális tartomány optikai koherencia tomográfiáján (SD-OCT).
  • A diabetes mellitus következtében kialakuló retina megvastagodása, amely a fovea közepét érinti (középen érintett makulaödéma).
  • A legjobb korrigált látásélesség pontszám a vizsgált szemnél 20/32–20/400 (Snellen-ekvivalensek az Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) protokollt használva 4 méteres távolságban). Ha mindkét szem alkalmas, a vizsgáló kiválasztja azt a szemet, amelyet vizsgálati szemnek kíván bejegyezni. A vizsgálati szem felvételekor nincs specifikus látásélességi követelmény a társszem számára. Ha azonban a másik szemnek ranibizumabot kell kapnia, bemeneti látásélességének 20/32 és 20/400 között kell lennie (Snellen-ekvivalensek az Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) protokollt használva 4 méteres távolságban). a kezdeti kezelés ideje.
  • A vizsgáló véleménye szerint a vizsgált szem látásromlása a diabéteszes makulaödéma (DME) okozta fovealis megvastagodása, és nem a látásromlás egyéb nyilvánvaló okai.
  • A fogamzóképes korú nőnek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatnia a randomizálást követő 28 napon belül
  • Fogamzóképes korú nők csak akkor vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha megbízható fogamzásgátlási módszert (pl. fizikai gát (beteg és partner), fogamzásgátló tabletta vagy tapasz, spermicid és gát, vagy méhen belüli eszköz (IUD))
  • Ha nem steril férfi, el kell kötelezni magát a hatékony fogamzásgátlás (fogamzásgátlás) mellett a vizsgálat időtartama alatt.

Kizárási kritériumok:

• • Panretinális fotokoaguláció vagy makula fotokoaguláció a 0. napot megelőző 90 napon belül a vizsgált szemben.

  • Aktív proliferatív diabéteszes retinopátia jelenléte
  • Bármilyen intravitrealis injekció beadása (beleértve, de nem kizárólagosan az anti vaszkuláris endoteliális növekedési faktor terápiát vagy a szteroidokat) a 0. napot megelőző 60 napon belül a vizsgált szemen.
  • A Tocilizumab (IV vagy SC) alkalmazása a 0. napot megelőző 180 napon belül.
  • Intravitrealis dexametazon implantátum alkalmazása a 0. napot megelőző 120 napon belül (4 hónapon belül) a vizsgált szemben.
  • Intravitrealis triamcinolon alkalmazása a 0. napot megelőző 120 napon belül a vizsgált szemben.
  • Intravitrealis fluocinolon implantátum alkalmazása a 0. napot megelőző 3 éven belül (36 hónapon belül) a vizsgált szemben.
  • Intraokuláris műtét a 0. napot megelőző 90 napon belül a vizsgált szemen
  • Vitrectomia története a vizsgált szemen
  • Kapszulotómia a 0. napot megelőző 30 napon belül a vizsgált szemen
  • A vizsgált szem bármely tervezett szemműtétje (beleértve a szürkehályog eltávolítását vagy a capsulotomiát), amely a 0. napot követő első 180 napon belül várható;
  • A pupillatágulás nem megfelelő minőségi sztereoszkópikus szemfenéki fényképezéshez a vizsgált szemen;
  • A média átlátszatlansága, amely korlátozza a klinikai megjelenítést;
  • Bármilyen szem rosszindulatú daganat jelenléte a vizsgált szemen, beleértve a choroidális melanomát
  • Herpetikus fertőzés a kórelőzményben a vizsgált szemen vagy a mellékvesében
  • Ismert aktív vagy inaktív toxoplazmózis jelenléte bármelyik szemben
  • Szem- vagy szemkörnyéki fertőzés mindkét szemben
  • Részvétel más vizsgált gyógyszer vagy eszköz klinikai vizsgálatában a 0. napot megelőző 30 napon belül, vagy a 0. napot követő 180 napon belül más vizsgált gyógyszer vagy eszköz klinikai vizsgálatában való részvétel tervezése. Ez magában foglalja a szemészeti és nem szemészeti klinikai vizsgálatokat is.
  • Jelentős műtét (beleértve az ízületi műtétet is) a szűrést megelőző 8 héten belül, vagy a véletlen besorolást követő 6 hónapon belül tervezett nagy műtét.
  • Bármilyen sejtpusztító terápiával végzett előzetes kezelés, beleértve a vizsgálati szereket vagy a jóváhagyott terápiákat, néhány példa a CAMPATH, az anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 és anti-CD20.
  • Intravénás gamma-globulinnal, plazmaferézissel vagy Prosorba-oszloppal végzett kezelés a kiindulási állapottól számított 6 hónapon belül.
  • Élő/gyengített vakcinával történő immunizálás az alapvonal előtti 4 héten belül.
  • Bármilyen korábbi tocilizumab-kezelés.
  • Bármilyen korábbi kezelés alkilezőszerekkel, például klorambucillal, vagy teljes limfoid besugárzással.

Egyidejű szemészeti állapotok

• Proliferatív diabéteszes retinopátia a vizsgált szemen, kivéve a

  . Inaktív, fibrotikus proliferatív diabéteszes retinopátia, amely a panretinális lézeres fotokoagulációt követően visszafejlődött

• Vitreomacularis vontatás vagy epiretinális membrán a vizsgált szemen biomikroszkóposan vagy optikai koherencia-tomográfiával (OCT) kimutatható.
• A vizsgált szem makula közepének szerkezeti károsodása, amely valószínűleg kizárja a látásélesség javulását a makulaödéma megszűnését követően, beleértve a retina pigment epitélium atrófiáját, szubretinális fibrózist, lézeres heg(eke)t, makula ischaemiát vagy szervezett kemény váladékot folt
• A vizsgált szem szemészeti rendellenességei, amelyek megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, beleértve a retina vaszkuláris elzáródását, a retina leválását, a makula lyukát vagy bármely ok miatti érhártya neovaszkularizációját (például korral összefüggő makuladegeneráció (AMD), okuláris hisztoplazmózis vagy patológiás myopia) .
• A vizsgált szem egyidejű betegsége, amely veszélyeztetheti a látásélességet, vagy orvosi vagy sebészeti beavatkozást igényel az első 6 hónapos vizsgálati időszakban
• Szürkehályog műtét a vizsgált szemen a vizsgálatba lépést követő 3 hónapon belül; ittrium-alumínium-gránát (YAG) lézeres capsulotomia a tanulmányba lépést követő 1 hónapon belül; vagy bármely más intraokuláris műtét a 0. napot megelőző 3 hónapon belül.
• Vitreoretinális műtét a kórtörténetben a vizsgált szemen a vizsgálatba lépést követő 3 hónapon belül
• Nem kontrollált glaukóma (meghatározása szerint a szemnyomás ≥ 30 mm) Hg a glaukóma elleni gyógyszeres kezelés ellenére

Szisztémás feltételek vagy kizárások az általános biztonság érdekében:

• Nem kontrollált diabetes mellitus, amit a glikozilált hemoglobin (HbA1c) érték >10% bizonyít
• 180/100 feletti vérnyomás (ülve) a szűrési időszakban
• Humán, humanizált vagy egér monoklonális antitestekkel szembeni súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórtörténetében.
• Ha korábban túlérzékeny a ranibizumabbal vagy bármely összetevőjével szemben
• Bármilyen fekélyes seb jelenléte
• Súlyos, kontrollálatlan egyidejű szív- és érrendszeri, idegrendszeri, tüdő- (beleértve az obstruktív tüdőbetegséget), vese- (beleértve a dialízist), máj-, endokrin- (beleértve a kontrollálatlan diabetes mellitus-t is) vagy gyomor-bélrendszeri betegségeket.
• A kórelőzményben szereplő divertikulitisz, antibiotikus kezelést igénylő divertikulózis vagy krónikus fekélyes alsó GI-betegség, mint például Crohn-betegség, colitis ulcerosa vagy egyéb olyan tünetekkel járó alsó GI-betegség, amely perforációra hajlamosíthat.
• Aktuális aktív májbetegség, amelyet a vizsgálatvezető határoz meg
• Ismétlődő bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális vagy egyéb fertőzések ismert aktív jelenlegi vagy kórtörténetében (beleértve, de nem kizárólagosan a tuberkulózist és az atipikus mycobacterium betegséget, a hepatitisz B és C-t, valamint a herpes zoster-t, de a körömágyak gombás fertőzéseit kivéve).
• Bármilyen súlyos fertőzési epizód, amely kórházi kezelést vagy intravénás antibiotikum kezelést igényel a szűrést követő 4 héten belül, vagy orális antibiotikumokat a szűrést megelőző 2 héten belül.
• Aktív tuberkulózis (TB), amely kezelést igényel az elmúlt 3 évben. A betegeket látens tuberkulózisra (TB) kell szűrni, és pozitív esetben a helyi gyakorlati irányelvek szerint kezelni kell a tocilizumab-kezelés megkezdése előtt. A tuberkulózis miatt kezelt, 3 éven belül nem kiújuló betegek engedélyezettek.
• Primer vagy másodlagos immunhiány (előzmény vagy jelenleg aktív)
• Aktív rosszindulatú betegség, az elmúlt 5 évben diagnosztizált rosszindulatú daganatok bizonyítéka (beleértve a hematológiai rosszindulatú daganatokat és a szolid daganatokat, kivéve a bőr bazális és laphámsejtes karcinómáját vagy a méhnyak in situ karcinómáját, amelyet kimetszett és gyógyítottak)
• Terhes nők vagy szoptató (szoptató) anyák.
• Reproduktív potenciállal rendelkező betegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni.
• Alkohollal, kábítószerrel vagy vegyszerrel való visszaélés anamnézisében a szűrést megelőző 1 éven belül.
• A perifériás vénás hozzáférés hiányában szenvedő betegek.

Laboratóriumi kizárási kritériumok:

Azok az alanyok, akik a szűréskor megfelelnek az alábbi laboratóriumi kritériumok bármelyikének, nem vehetők részt a vizsgálatban, kivéve, ha az értékek normalizálódtak. Ezen túlmenően, ha bármely vizsgálati alany a vizsgálat során megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, a vizsgáló fontolóra veheti a kezelés (tocilizumab és/vagy ranibizumab) megszakítását bizonyos vizitek alkalmával és a megfelelő kezelés megkezdését, és a következő időpontokban folytathatja a vizsgálati gyógyszerekkel történő kezelést. vizitekre, miután a laboratóriumi értékek normalizálódtak, vagy amikor a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy biztonságos a terápia folytatása.

• INR ≥ 3,0 (pl. a jelenlegi warfarin-kezelés miatt). Az aszpirin vagy más véralvadásgátló szerek alkalmazása nem kizárt
• A szérum kreatinin > 1,4 mg/dL (124 μmol/L) nőbetegeknél és >1,6 mg/dL (141 μmol/L) férfi betegeknél. A határértékeket meghaladó szérumkreatinin-értékkel rendelkező betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha becsült glomeruláris filtrációs rátájuk (GFR) >30.
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) több mint 1,5-szerese
• Összes bilirubin > ULN
• Thrombocytaszám < 100 x 109/L (100 000/mm3)
• Hemoglobin < 8,5 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/L)
• Fehérvérsejtek < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Abszolút neutrofilszám < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Abszolút limfocitaszám < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Pozitív Hepatitis HBsAg vagy Hepatitis C antitest

Egyéb:

• Képtelenség megfelelni a tanulmányi vagy nyomon követési eljárásoknak
• Bármilyen egyéb körülmény, amelyről a vizsgáló úgy véli, hogy jelentős veszélyt jelentene az alanyra, ha a vizsgálati terápiát megkezdenék