Ranibizumab para Edema da mAcula em Diabetes: Protocolo 4 com Tocilizumab: O Estudo READ-4 (READ-4)

Critério de inclusão:

• • Consentimento informado assinado e autorização de uso e divulgação de informações de saúde protegidas

  • Idade ≥18 anos
  • Diagnóstico de diabetes mellitus (tipo 1 ou tipo 2)
  • HbA1c sérica ≥ 5,5% e ≤10% em 12 meses após a randomização. (É importante ter certeza de que os pacientes do estudo READ-4 têm diabetes, o que sugere que o edema macular é secundário ao diabetes. A American Diabetes Association sugeriu que uma HbA1c ≥ 5,5% pode sugerir a presença de diabetes mellitus.)
  • Tem edema macular diabético (DME) com espessura de subcampo central de ≥ 310 mícrons na tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT).
  • Espessamento da retina secundário ao diabetes mellitus envolvendo o centro da fóvea (edema macular envolvido no centro).
  • Melhor pontuação de acuidade visual corrigida no olho do estudo de 20/32 a 20/400 inclusive (equivalentes de Snellen usando o protocolo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) a uma distância de 4 metros). Se ambos os olhos forem elegíveis, o investigador selecionará o olho a ser registrado como o olho do estudo. Não há nenhum requisito de acuidade visual específico para o outro olho no momento da inclusão do olho no estudo. No entanto, se o outro olho for receber ranibizumabe, ele deve ter uma acuidade visual de entrada de 20/32 a 20/400 inclusive (equivalentes de Snellen usando o protocolo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) a uma distância de 4 metros) no momento do tratamento inicial.
  • Na opinião do investigador, a diminuição da visão no olho do estudo é devido ao espessamento foveal do edema macular diabético (DME) e não de outras causas óbvias de diminuição da visão.
  • Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 28 dias após a randomização
  • Mulheres com potencial para engravidar podem participar deste estudo apenas se estiverem usando um meio confiável de contracepção (p. barreira física (paciente e parceiro), pílula ou adesivo anticoncepcional, espermicida e barreira ou dispositivo intrauterino (DIU))
  • Se for um homem não estéril, é necessário comprometer-se com o uso de contracepção eficaz (controle de natalidade) durante o estudo.

Critério de exclusão:

• • Panfotocoagulação retiniana ou fotocoagulação macular dentro de 90 dias antes do Dia 0 no olho do estudo.

  • Presença de retinopatia diabética proliferativa ativa
  • Uso de quaisquer injeções intravítreas (incluindo, entre outros, terapia antifator de crescimento endotelial vascular ou esteróides) dentro de 60 dias antes do Dia 0 no olho do estudo.
  • Uso de Tocilizumabe (IV ou SC) nos 180 dias anteriores ao Dia 0.
  • Uso de implante intravítreo de dexametasona dentro de 120 dias (4 meses) antes do Dia 0 no olho do estudo.
  • Uso de triancinolona intravítrea dentro de 120 dias antes do Dia 0 no olho do estudo.
  • Uso de implante intravítreo de fluocinolona dentro de 3 anos (36 meses) antes do Dia 0 no olho do estudo.
  • Cirurgia intraocular dentro de 90 dias antes do Dia 0 no olho do estudo
  • Histórico de vitrectomia no olho do estudo
  • Capsulotomia dentro de 30 dias antes do Dia 0 no olho do estudo
  • Qualquer cirurgia ocular planejada (incluindo extração de catarata ou capsulotomia) do olho do estudo antecipada nos primeiros 180 dias após o Dia 0;
  • Dilatação pupilar inadequada para fotografia estereoscópica de fundo de olho no olho do estudo;
  • Opacidade da mídia que limitaria a visualização clínica;
  • Presença de qualquer forma de malignidade ocular no olho do estudo, incluindo melanoma de coróide
  • História de infecção herpética no olho do estudo ou anexos
  • Presença de toxoplasmose ativa ou inativa conhecida em qualquer olho
  • Infecção ocular ou periocular em qualquer olho
  • Participação em outros ensaios clínicos de medicamentos ou dispositivos experimentais dentro de 30 dias antes do Dia 0, ou planejando participar de outros ensaios clínicos de medicamentos ou dispositivos experimentais dentro de 180 dias após o Dia 0. Isso inclui ensaios clínicos oculares e não oculares.
  • Cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia articular) dentro de 8 semanas antes da triagem ou cirurgia de grande porte planejada dentro de 6 meses após a randomização.
  • Tratamento prévio com quaisquer terapias de depleção celular, incluindo agentes em investigação ou terapias aprovadas, alguns exemplos são CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 e anti-CD20.
  • Tratamento com gamaglobulina intravenosa, plasmaférese ou coluna de Prosorba dentro de 6 meses da linha de base.
  • Imunização com uma vacina viva/atenuada dentro de 4 semanas antes da linha de base.
  • Qualquer tratamento anterior com tocilizumabe.
  • Qualquer tratamento anterior com agentes alquilantes, como clorambucil, ou com irradiação linfoide total.

Condições Oculares Simultâneas

• Retinopatia diabética proliferativa no olho do estudo, com exceção de

  . Retinopatia diabética proliferativa fibrótica inativa que regrediu após panfotocoagulação a laser

• Tração vitreomacular ou membrana epirretiniana no olho do estudo evidente biomicroscopicamente ou por tomografia de coerência óptica (OCT).
• Danos estruturais no centro da mácula no olho do estudo provavelmente impedem a melhora da acuidade visual após a resolução do edema macular, incluindo atrofia do epitélio pigmentar da retina, fibrose sub-retiniana, cicatriz(ões) de laser, isquemia macular ou exsudato duro organizado placa
• Distúrbios oculares no olho do estudo que podem confundir a interpretação dos resultados do estudo, incluindo oclusão vascular da retina, descolamento da retina, buraco macular ou neovascularização coróide de qualquer causa (por exemplo, degeneração macular relacionada à idade (DMRI), histoplasmose ocular ou miopia patológica) .
• Doença concomitante no olho do estudo que pode comprometer a acuidade visual ou exigir intervenção médica ou cirúrgica durante os primeiros 6 meses do período de estudo
• Cirurgia de catarata no olho do estudo dentro de 3 meses após a entrada no estudo; Capsulotomia a laser de ítrio-alumínio-granada (YAG) dentro de 1 mês após a entrada no estudo; ou qualquer outra cirurgia intraocular nos 3 meses anteriores ao Dia 0.
• Histórico de cirurgia vitreorretiniana no olho do estudo dentro de 3 meses após a entrada no estudo
• Glaucoma não controlado (definido como pressão intraocular ≥ 30 mm) Hg apesar do tratamento com medicamentos antiglaucoma)

Condições Sistêmicas ou Exclusões para Segurança Geral:

• Diabetes mellitus não controlado, evidenciado por valor de hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 10%
• Pressão arterial superior a 180/100 (sentado) durante o período de triagem
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos.
• Tem histórico de hipersensibilidade ao ranibizumabe ou a qualquer um de seus componentes
• Presença de quaisquer feridas ulcerativas
• Evidência de doença concomitante grave cardiovascular, do sistema nervoso, pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva), renal (incluindo diálise), hepática, endócrina (incluindo diabetes mellitus não controlada) ou doença gastrointestinal
• Histórico de diverticulite, diverticulose que requer tratamento com antibióticos ou doença ulcerativa crônica do trato gastrointestinal inferior, como doença de Crohn, colite ulcerativa ou outras condições sintomáticas do trato gastrointestinal inferior que podem predispor a perfurações.
• Doença hepática ativa atual, conforme determinado pelo investigador principal
• Histórico ativo conhecido de infecções recorrentes bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou outras (incluindo, entre outras, tuberculose e doença micobacteriana atípica, hepatite B e C e herpes zoster, mas excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais).
• Qualquer episódio importante de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos IV dentro de 4 semanas após a triagem ou antibióticos orais dentro de 2 semanas antes da triagem.
• Tuberculose (TB) ativa que requer tratamento nos últimos 3 anos. Os pacientes devem ser rastreados para tuberculose (TB) latente e, se positivo, tratados de acordo com as diretrizes da prática local antes de iniciar tocilizumabe. Pacientes tratados para tuberculose sem recorrência em 3 anos são permitidos.
• Imunodeficiência primária ou secundária (histórico ou atualmente ativo)
• Evidência de doença maligna ativa, malignidades diagnosticadas nos últimos 5 anos (incluindo malignidades hematológicas e tumores sólidos, exceto carcinoma de células basais e escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que foi excisado e curado)
• Mulheres grávidas ou lactantes (amamentando).
• Pacientes com potencial reprodutivo que não desejam usar um método contraceptivo eficaz.
• História de abuso de álcool, drogas ou produtos químicos dentro de 1 ano antes da triagem.
• Pacientes com falta de acesso venoso periférico.

Critérios de Exclusão de Laboratório:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios laboratoriais na triagem não devem ser incluídos no estudo, a menos que os valores tenham normalizado. Além disso, se algum sujeito do estudo atender a qualquer um dos critérios a seguir durante o estudo, o investigador pode considerar suspender o tratamento (tocilizumabe e/ou ranibizumabe) em consultas específicas e iniciar o tratamento adequado, e pode retomar o tratamento com os medicamentos do estudo nas visitas subsequentes visitas uma vez que os valores laboratoriais tenham normalizado ou uma vez que o investigador tenha considerado que é seguro retomar a terapia.

• INR ≥ 3,0 (por exemplo devido ao tratamento atual com varfarina). O uso de aspirina ou outros anticoagulantes não é uma exclusão
• Creatinina sérica > 1,4 mg/dL (124 μmol/L) em pacientes do sexo feminino e > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) em pacientes do sexo masculino. Pacientes com valores de creatinina sérica excedendo os limites podem ser elegíveis para o estudo se suas taxas de filtração glomerular (TFG) estimadas forem >30.
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina Total > LSN
• Contagem de plaquetas < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Hemoglobina < 8,5 g/L (8,5 g/dl; 5,3 mmol/L)
• Glóbulos brancos < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Contagem absoluta de neutrófilos < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Contagem absoluta de linfócitos < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Hepatite HBsAg positivo ou anticorpo para hepatite C

Outro:

• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo ou acompanhamento
• Qualquer outra condição que o investigador acredite que representaria um risco significativo para o sujeito se a terapia experimental fosse iniciada