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Chimiothérapie métronomique chez les patients atteints d'une tumeur solide avancée avec métastases osseuses et d'un ostéosarcome avancé prétraité (METZOLIMOS)

5 juin 2025 mis à jour par: Institut Bergonié

Cyclophosphamide métronomique et méthotrexate associés à l'acide zolédronique et au sirolimus chez les patients atteints d'une tumeur solide avancée avec métastases osseuses et d'un ostéosarcome avancé prétraité. Une étude de Phase Ib du Groupe Sarcome Français

Il s'agit d'un essai prospectif ouvert de phase I basé sur une conception d'étude à doses croissantes évaluant deux niveaux de dose de sirolimus lorsqu'il est prescrit en association avec le cyclophosphamide métronomique (CP), le méthotrexate (MT) et l'acide zolédronique (ZA) suivi d'une cohorte d'expansion une fois la dose maximale tolérée (DMT) est établie.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La partie d'escalade de dose de l'essai concernera les adultes atteints de tumeur solide avancée avec métastase osseuse et les patients jeunes et adultes atteints d'ostéosarcome localement avancé ou métastatique non résécable.

La cohorte d'expansion sera menée sur des patients jeunes et adultes atteints d'ostéosarcome localement avancé ou métastatique non résécable.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

23

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Bordeaux, France, 33076
        • Institut Bergonie
      • Lille, France, 59000
        • Centre Oscar Lambret
      • Lyon, France, 69008
        • Centre Léon Bérard

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

13 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Histologie:

    • Tumeur solide avancée avec métastase osseuse prouvée radiologiquement, (partie escalade de dose)
    • Patients atteints d'ostéosarcome ostéogénique (partie d'escalade de dose et cohorte d'expansion) confirmés histologiquement par examen central
  2. Maladie localement avancée métastatique ou non résécable, non éligible à un traitement local alternatif (radiothérapie par exemple)
  3. Âge > 18 ans pour les patients atteints de tumeur solide et ≥ 13 ans pour les patients atteints d'ostéosarcome
  4. ECOG, statut de performance ≤ 1
  5. Espérance de vie > 3 mois
  6. Maladie mesurable selon RECIST v1.1. Au moins un site de la maladie doit être unidimensionnel ≥ 10 mm
  7. Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de tumeurs solides localement avancées et/ou métastatiques, qui ne se prêtent pas au traitement standard, y compris pour les patients atteints d'ostéosarcome, des agents conventionnels tels que les anthracyclines, les sels de platine, l'ifosfamide et/ou le méthotrexate
  8. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie

  9. Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate :

    • Hémoglobine ≥ 10 g/dl (les patients peuvent avoir reçu une transfusion de globules rouges au préalable, si cela est cliniquement indiqué) ; leucocytes ≥ 3 x 10^9/l, numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/l et numération plaquettaire ≥ 120 x 10^9/l.
    • Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 2,5 x limite supérieure de la normalité (LSN)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
    • Clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min/1,73 m² (selon formule MDRD)
    • Créatine phosphokinase ≤ 2,5 x LSN
    • Albumine > 25 g/l
  10. Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie,
  11. Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2) selon le NCI-CTCAE, version 4
  12. Patients bénéficiant d'une sécurité sociale française conformément à la loi française relative à la recherche biomédicale
  13. Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude
  14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant six mois après l'arrêt du traitement.

Critère d'exclusion:

  1. Traitement antérieur par sirolimus

  2. Maladies/affections concomitantes :

    • Ascite cliniquement significative et/ou s'accumulant rapidement, épanchements péricardiques et/ou pleuraux
    • Maladie cardiaque instable, saturation de l'oxymétrie de pouls < 90 % au repos
    • Immunodéficience cliniquement significative, telle que le VIH ou l'hépatite B ou C active
    • Antécédents de maladie auto-immune, transplantation
  3. Malignité du système nerveux central
  4. Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace ; les femmes enceintes ou qui allaitent
  5. Patients recevant des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP450 3A4
  6. Problème dentaire en cours ou récent (<6 semaines), y compris toute infection grave des dents ou de la mâchoire (mandibule et maxillaire), traumatisme dentaire, chirurgie dentaire ou stomatologique (implants). Les soins dentaires courants sont autorisés
  7. Antécédents d'ostéonécrose maxillaire ou retard de cicatrisation après chirurgie dentaire
  8. Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours
  9. Inscription antérieure dans la présente étude
  10. Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques
  11. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à l'un de ses composants de formulation
  12. Patients recevant des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant leur participation à l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Sirolimus combiné avec CP, MT et ZA
Médicament : Metronomic Cyclophosphamide, Méthotrexate, Sirolimus, Acide zolédronique Évaluation de la dose maximale tolérée de sirolimus Cyclophosphamide, Méthotrexate et Sirolimus seront administrés par voie orale. L'acide zolédronique sera administré par perfusion (IV).
Médicament: Sirolimus combiné avec CP, MT et ZA

Le cyclophosphamide, le méthotrexate et le sirolimus seront administrés par voie orale. L'acide zolédronique sera administré par perfusion (IV).

Essai basé sur une conception d'étude à doses croissantes évaluant deux niveaux de dose de sirolimus lorsqu'il est prescrit en association avec du cyclophosphamide métronomique (CP), du méthotrexate (MT) et de l'acide zolédronique (ZA) suivi d'une cohorte d'expansion une fois la DMT établie.

Autres noms:
  • Endoxan, Méthotrexate, Rapamune, Acide zolédronique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose Escalade Partie: Nombre de toxicités de limitation de dose (DLT) à chaque niveau de dose au cycle 1
Délai: Pendant le premier cycle (28 jours)

Un DLT est défini comme un événement indésirable (AE) ou une anomalie de laboratoire qui remplit les critères ci-dessous:

  • Est considéré comme au moins peut-être lié au traitement de l'étude
  • Se produit pendant le premier cycle de traitement
  • N'est pas lié aux maladies, à la progression de la maladie, aux maladies inter-courantes ou aux médicaments concomitants

  • Répond à l'un des critères ci-dessous, classé comme décrit ou selon NCI CTCAEV4.3:

    • Toxicité non hématologique de grade 4 (pas de laboratoire)
    • Toxicité non haématologique de grade 3> 3 jours (pas en laboratoire) (sauf pour Asthénie, premier épisode de nausées / vomissements sans traitement symptomatique / prophylactique maximal)
    • Grade ≥ 3 valeur de laboratoire non hématologique si une intervention médicale est nécessaire pour traiter le patient, ou si l'anomalie entraîne une hospitalisation, ou l'anomalie persiste pendant> 1 semaine
    • Grade ≥ 3 toxicité hématologique> 3 jours (sauf pour la lymphopénie)
    • Lymphopénie de grade 4
    • Neutropénie fébrile confirmée
Pendant le premier cycle (28 jours)
Cohorte d'expansion: activité antitumorale observée avec Sirolimus combinée avec CP, MT et ZA, en termes de taux de non-progression de 6 mois
Délai: Taux de non-progression de 6 mois selon RECIST V1.1

Taux de non-progression de 6 mois définis comme le taux de réponse complète ou partielle ou de maladie stable à 6 mois en utilisant RECIST V1.1:

  • Réponse complète (CR): disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques (cibles ou non cibles) doivent avoir une réduction de l'axe court à <10 mm.
  • Réponse partielle (PR): au moins une diminution de 30% de la somme des diamètres des lésions cibles, prenant comme référence aux diamètres de somme de base.
  • Maladie progressive (PD): Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles et démontre également une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque: l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme des progressions).
  • Maladie stable (SD): ni un retrait suffisant pour se qualifier pour les relations publiques ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la MP
  • INSÉMANTÉ: Les patients ont arrêté le traitement avant l'évaluation tumorale.
Taux de non-progression de 6 mois selon RECIST V1.1

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose Escalade Partie: activité antitumorale observée avec Sirolimus combinée avec CP, MT et ZA, meilleur taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST v1.1
Délai: L'évaluation tumorale a été répétée toutes les 8 semaines (± 7 jours, à savoir la semaine 8, 16, 24, etc.) à partir du début du traitement et au moins 4 semaines après le premier CR ou PR, même s'il y a des retards de traitement, en moyenne 4 mois.

La meilleure réponse objective (BOR) est la meilleure réponse enregistrée pour chaque patient dès le début du traitement de l'étude jusqu'à la fin du traitement pour la maladie progressive, la mort, le patient ou le chercheur.

Le BOR est déterminé par l'examen des chercheurs des évaluations tumorales à l'aide de RECIST V1.1:

  • Réponse complète (CR): disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques (cibles ou non cibles) doivent avoir une réduction de l'axe court à <10 mm
  • Réponse partielle (PR): au moins une diminution de 30% de la somme des diamètres des lésions cibles, prenant comme référence aux diamètres de somme de base
  • Maladie progressive (PD): Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles et démontre également une augmentation absolue d'au moins 5 mm
  • Maladie stable (SD)

L'évaluation tumorale a été répétée toutes les 8 semaines (± 7 jours, à savoir la semaine 8, 16, 24, etc.) depuis le début du traitement et au moins 4 semaines après le premier CR ou PR, même s'il y a des retards de traitement, en moyenne 4 mois
L'évaluation tumorale a été répétée toutes les 8 semaines (± 7 jours, à savoir la semaine 8, 16, 24, etc.) à partir du début du traitement et au moins 4 semaines après le premier CR ou PR, même s'il y a des retards de traitement, en moyenne 4 mois.
Dose Escalade Partie: activité antitumorale observée avec Sirolimus combinée avec CP, MT et ZA, survie sans progression (PFS) à 1 an (PFS)
Délai: Survie sans progression (PFS) à 1 an selon RECIST V1.1

La survie sans progression (PFS) à 1 an est définie comme le temps de l'initiation du traitement à l'étude à la première occurrence de la progression de la maladie, tel que déterminé par la revue de l'investigateur des évaluations tumorales à l'aide de RECIST v1.1, ou le décès de toute cause au cours de l'étude (c'est-à-dire dans les 30 jours suivant la dernière dose de traitement de l'étude).

Maladie progressive (PD): Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de base si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20%, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque: l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme des progressions).
Survie sans progression (PFS) à 1 an selon RECIST V1.1
Dose Escalade Partie: activité antitumorale observée avec Sirolimus combinée avec CP, MT et ZA, survie globale à 1 an (OS)
Délai: Survie globale à 1 an (OS) selon RECIST V1.1
La survie globale (OS) d'un an est définie comme le temps de la première perfusion à la mort (de toute cause)
Survie globale à 1 an (OS) selon RECIST V1.1
Cohorte d'expansion: activité antitumorale observée avec Sirolimus combinée avec CP, MT et ZA, meilleur taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST V1.1
Délai: L'évaluation tumorale a été répétée toutes les 8 semaines (± 7 jours, à savoir la semaine 8, 16, 24, etc.) à partir du début du traitement et au moins 4 semaines après le premier CR ou PR, même s'il y a des retards de traitement, en moyenne 4 mois.

La meilleure réponse objective (BOR) est la meilleure réponse enregistrée pour chaque patient dès le début du traitement de l'étude jusqu'à la fin du traitement pour la maladie progressive, la mort, le patient ou le chercheur.

Le BOR est déterminé par l'examen des chercheurs des évaluations tumorales à l'aide de RECIST V1.1:

  • Réponse complète (CR): disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques (cibles ou non cibles) doivent avoir une réduction de l'axe court à <10 mm
  • Réponse partielle (PR): au moins une diminution de 30% de la somme des diamètres des lésions cibles, prenant comme référence aux diamètres de somme de base
  • Maladie progressive (PD): Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles et démontre également une augmentation absolue d'au moins 5 mm
  • Évaluation tumorale de la maladie stable (SD) a été répétée toutes les 8 semaines (± 7 jours, à savoir la semaine 8, 16, 24, etc.) depuis le début du traitement et au moins 4 semaines après le premier CR ou PR, même s'il y a des retards de traitement, une moyenne de 4 mois en moyenne 4 mois
L'évaluation tumorale a été répétée toutes les 8 semaines (± 7 jours, à savoir la semaine 8, 16, 24, etc.) à partir du début du traitement et au moins 4 semaines après le premier CR ou PR, même s'il y a des retards de traitement, en moyenne 4 mois.
Cohorte d'expansion: activité antitumorale observée avec sirolimus combinée avec CP, MT et ZA, survie sans progression (PFS) à 1 an selon RECIST V1.1
Délai: Survie sans progression (PFS) à 1 an selon RECIST V1.1

La survie sans progression (PFS) à 1 an est définie comme le temps de l'initiation du traitement à l'étude à la première occurrence de la progression de la maladie, tel que déterminé par la revue de l'investigateur des évaluations tumorales à l'aide de RECIST v1.1, ou le décès de toute cause au cours de l'étude (c'est-à-dire dans les 30 jours suivant la dernière dose de traitement de l'étude).

Maladie progressive (PD): Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de base si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20%, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque: l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme des progressions).
Survie sans progression (PFS) à 1 an selon RECIST V1.1
Cohorte d'expansion: activité antitumorale observée avec Sirolimus combinée avec CP, MT et ZA, survie globale à 1 an (OS) selon RECIST V1.1
Délai: Survie globale à 1 an (OS) selon RECIST V1.1
La survie globale (OS) d'un an est définie comme le temps de la première perfusion à la mort (de toute cause)
Survie globale à 1 an (OS) selon RECIST V1.1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Institut Bergonié

Collaborateurs

Pfizer
Reliable Cancer Therapies

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Maud TOULMONDE, Doctor, Institut Bergonie

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 février 2015

Achèvement primaire (Réel)

5 septembre 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

16 novembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 février 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 août 2015

Première publication (Estimé)

7 août 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

8 juin 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 juin 2025

Dernière vérification

1 juin 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IB 2014-01

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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