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Quimioterapia Metronómica en Pacientes con Tumor Sólido Avanzado con Metástasis Ósea y Osteosarcoma Avanzado Pretratado (METZOLIMOS)

5 de junio de 2025 actualizado por: Institut Bergonié

Ciclofosfamida metronómica y metotrexato combinados con ácido zoledrónico y sirolimus en pacientes con tumor sólido avanzado con metástasis ósea y osteosarcoma avanzado pretratado. Un estudio de fase Ib del French Sarcoma Group

Este es un ensayo prospectivo abierto de fase I basado en un diseño de estudio de aumento de dosis que evalúa dos niveles de dosis de sirolimus cuando se prescribe en combinación con ciclofosfamida metronómica (CP), metotrexato (MT) y ácido zoledrónico (ZA) seguido de una cohorte de expansión una vez se establece la Dosis Máxima Tolerada (MTD).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La parte de aumento de dosis del ensayo se centrará en adultos con tumor sólido avanzado con metástasis ósea y en pacientes jóvenes y adultos con osteosarcoma metastásico o localmente avanzado no resecable.

La cohorte de expansión se llevará a cabo en pacientes jóvenes y adultos con osteosarcoma metastásico o localmente avanzado no resecable.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

23

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Francia
      • Bordeaux, Francia, 33076
        • Institut Bergonie
      • Lille, Francia, 59000
        • Centre Oscar Lambret
      • Lyon, Francia, 69008
        • Centre Léon Bérard

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

13 años y mayores (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Histología:

    • Tumor sólido avanzado con metástasis ósea comprobada radiológicamente (parte de aumento de dosis)
    • Pacientes con osteosarcoma osteogénico (parte de aumento de dosis y cohorte de expansión) confirmado histológicamente por revisión central
  2. Enfermedad localmente avanzada metastásica o irresecable, no elegible para tratamiento local alternativo (radioterapia, por ejemplo)
  3. Edad > 18 años para pacientes con tumor sólido y ≥ 13 años para pacientes con osteosarcoma
  4. ECOG, estado funcional ≤ 1
  5. Esperanza de vida > 3 meses
  6. Enfermedad medible según RECIST v1.1. Al menos un sitio de la enfermedad debe ser unidimensionalmente ≥ 10 mm
  7. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos, que no son susceptibles de tratamiento estándar, incluidos los agentes convencionales para pacientes con osteosarcoma como antraciclinas, sales de platino, ifosfamida y/o metotrexato.
  8. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia

  9. Función hematológica, renal, metabólica y hepática adecuada:

    • Hemoglobina ≥ 10 g/dl (los pacientes pueden haber recibido una transfusión previa de glóbulos rojos, si está clínicamente indicado); leucocitos ≥ 3 x 10^9/l, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/l y recuento de plaquetas ≥ 120 x 10^9/l.
    • Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 x límite superior de normalidad (LSN)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
    • Aclaramiento de creatinina calculado > 40 ml/min/1,73 m² (según fórmula MDRD)
    • Creatina fosfoquinasa ≤ 2,5 x LSN
    • Albúmina > 25 g/l
  10. Ninguna enfermedad maligna previa o concurrente diagnosticada o tratada en los últimos 2 años, excepto carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células cutáneas basales o escamosas, o carcinoma de células vesicales de transición in situ,
  11. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso derivado del tratamiento previo (excluyendo alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2) según NCI-CTCAE, versión 4
  12. Pacientes con una seguridad social francesa de conformidad con la ley francesa relativa a la investigación biomédica
  13. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado voluntariamente antes de cualquier procedimiento específico del estudio
  14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio. Tanto las mujeres como los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de tratamiento y durante los seis meses posteriores a la interrupción del tratamiento.

Criterio de exclusión:

  1. Tratamiento previo con sirolimus

  2. Enfermedades/condiciones concomitantes:

    • Ascitis, derrames pericárdicos y/o pleurales clínicamente significativos y/o de acumulación rápida
    • Enfermedad cardíaca inestable, saturación de oximetría de pulso < 90% en reposo
    • Inmunodeficiencia clínicamente significativa, como VIH o hepatitis B o C activa
    • Antecedentes de enfermedad autoinmune, trasplante
  3. Neoplasia maligna del sistema nervioso central
  4. Hombres o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz; mujeres que están embarazadas o amamantando
  5. Pacientes que reciben cualquier sustancia inhibidora o inductora de CYP450 3A4
  6. Problema dental en curso o reciente (<6 semanas), incluyendo cualquier infección dental o mandibular grave (mandíbula y maxilar), trauma dental, cirugía dental o estomatológica (implantes). Se permiten los cuidados dentales actuales.
  7. Antecedentes de osteonecrosis maxilar o retraso en la cicatrización después de una cirugía dental
  8. Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días
  9. Inscripción previa en el presente estudio
  10. Paciente incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas
  11. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o cualquiera de sus componentes de formulación
  12. Pacientes que reciben vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio y mientras participan en el estudio

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Sirolimus combinado con CP, MT y ZA
Fármaco: Metronomic Ciclofosfamida, Metotrexato, Sirolimus, Ácido Zoledrónico Evaluación de la dosis máxima tolerada de sirolimus Ciclofosfamida, Metotrexato y Sirolimus se administrarán por vía oral. El Ácido Zoledrónico se administrará por infusión (IV).
Droga: Sirolimus combinado con CP, MT y ZA

Ciclofosfamida, Metotrexato y Sirolimus se administrarán por vía oral. El Ácido Zoledrónico se administrará por infusión (IV).

Ensayo basado en un diseño de estudio de aumento de dosis que evalúa dos niveles de dosis de sirolimus cuando se prescribe en combinación con ciclofosfamida metronómica (CP), metotrexato (MT) y ácido zoledrónico (ZA), seguido de una cohorte de expansión una vez que se establece la MTD.

Otros nombres:
  • Endoxan, metotrexato, rapamune, ácido zoledrónico

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte de escalada de dosis: número de toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en cada nivel de dosis en el ciclo 1
Periodo de tiempo: Durante el primer ciclo (28 días)

Un DLT se define como un evento adverso (AE) o anormalidad de laboratorio que cumple con los criterios a continuación:

  • Se considera al menos posiblemente relacionado con el tratamiento del estudio.
  • Ocurre durante el primer ciclo de tratamiento
  • No está relacionado con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad entre cursores o los medicamentos concomitantes

  • Cumple con uno de los criterios a continuación, calificado como se describe o según NCI CTCAEV4.3:

    • Toxicidad no hematológica de grado 4 (no laboratorio)
    • Toxicidad no hematológica de grado 3> 3 días (no laboratorio) (a excepción de la astenia, primer episodio de náuseas/vómitos sin tratamiento máximo sintomático/profiláctico)
    • Grado ≥ 3 valor de laboratorio no hematológico Si se requiere intervención médica para tratar al paciente, o la anormalidad conduce a la hospitalización, o la anormalidad persiste durante> 1 semana
    • Grado ≥ 3 toxicidad hematológica> 3 días (a excepción de la linfopenia)
    • Linfopenia de grado 4
    • Confirmado febril neutropenia
Durante el primer ciclo (28 días)
Cohorte de expansión: actividad antitumoral observada con Sirolimus combinada con CP, MT y ZA, en términos de tasa de no progresión de 6 meses
Periodo de tiempo: Tasa de no progresión de 6 meses según el recist v1.1

Tasa de no progresión de 6 meses definida como la tasa de respuesta completa o parcial o enfermedad estable a los 6 meses utilizando Recist V1.1:

  • Respuesta completa (CR): desaparición de todas las lesiones objetivo. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.
  • Respuesta parcial (PR): al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia los diámetros de suma basal.
  • Enfermedad progresiva (PD): al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo y también demuestra un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresiones).
  • Enfermedad estable (SD): ni suficiente contracción para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para la EP
  • Sin lugar aficionado: los pacientes detuvieron el tratamiento antes de la evaluación del tumor.
Tasa de no progresión de 6 meses según el recist v1.1

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
PARTE DE ESCALACIÓN DE DOSIS: Actividad antitumoral observada con Sirolimus combinada con CP, MT y ZA, la mejor tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECST V1.1
Periodo de tiempo: La evaluación del tumor se repitió cada 8 semanas (± 7 días, es decir, semana 8, 16, 24, etc.) desde el comienzo del tratamiento y al menos 4 semanas después del primer CR o PR, incluso si hay retrasos en el tratamiento, un promedio de 4 meses.

La mejor respuesta objetiva (BOR) es la mejor respuesta registrada para cada paciente desde el comienzo del tratamiento del estudio hasta el final del tratamiento para la decisión progresiva de enfermedades, muerte, paciente o investigador.

BOR está determinado por la revisión del investigador de las evaluaciones de tumores utilizando Recist V1.1:

  • Respuesta completa (CR): desaparición de todas las lesiones objetivo. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm
  • Respuesta parcial (PR): al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia los diámetros de suma de referencia
  • Enfermedad progresiva (EP): al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo y también demuestra un aumento absoluto de al menos 5 mm
  • Enfermedad estable (SD)

La evaluación del tumor se repitió cada 8 semanas (± 7 días, es decir, semana 8, 16, 24, etc.) desde el inicio del tratamiento y al menos 4 semanas después del primer CR o PR, incluso si hay retrasos en el tratamiento, un promedio de 4 meses
La evaluación del tumor se repitió cada 8 semanas (± 7 días, es decir, semana 8, 16, 24, etc.) desde el comienzo del tratamiento y al menos 4 semanas después del primer CR o PR, incluso si hay retrasos en el tratamiento, un promedio de 4 meses.
PARTE DE ESCALACIÓN DE DOSIS: Actividad antitumoral observada con Sirolimus combinada con CP, MT y ZA, supervivencia libre de progresión de 1 año (PFS)
Periodo de tiempo: Supervivencia libre de progresión de 1 año (PFS) según Recist V1.1

La supervivencia libre de progresión de 1 año (PFS) se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la primera ocurrencia de la progresión de la enfermedad, según lo determinado por la revisión del investigador de las evaluaciones tumorales utilizando Recist V1.1, o la muerte por cualquier causa durante el estudio (es decir, dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio).

Enfermedad progresiva (PD): al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esto incluye la suma de referencia si esa es la más pequeña en el estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresiones).
Supervivencia libre de progresión de 1 año (PFS) según Recist V1.1
PARTE DE ESCALACIÓN DE DOSIS: Actividad antitumoral observada con Sirolimus combinada con CP, MT y ZA, supervivencia general de 1 año (OS)
Periodo de tiempo: Supervivencia general de 1 año (OS) según el recist v1.1
La supervivencia general de 1 año (OS) se define como el tiempo desde la primera infusión hasta la muerte (de cualquier causa)
Supervivencia general de 1 año (OS) según el recist v1.1
Cohorte de expansión: actividad antitumoral observada con Sirolimus combinada con CP, MT y ZA, la mejor tasa de respuesta objetiva (ORR) según el recIST V1.1
Periodo de tiempo: La evaluación del tumor se repitió cada 8 semanas (± 7 días, es decir, semana 8, 16, 24, etc.) desde el comienzo del tratamiento y al menos 4 semanas después del primer CR o PR, incluso si hay retrasos en el tratamiento, un promedio de 4 meses.

La mejor respuesta objetiva (BOR) es la mejor respuesta registrada para cada paciente desde el comienzo del tratamiento del estudio hasta el final del tratamiento para la decisión progresiva de enfermedades, muerte, paciente o investigador.

BOR está determinado por la revisión del investigador de las evaluaciones de tumores utilizando Recist V1.1:

  • Respuesta completa (CR): desaparición de todas las lesiones objetivo. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm
  • Respuesta parcial (PR): al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia los diámetros de suma de referencia
  • Enfermedad progresiva (EP): al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo y también demuestra un aumento absoluto de al menos 5 mm
  • La evaluación del tumor de la enfermedad estable (DE) se repitió cada 8 semanas (± 7 días, es decir, semana 8, 16, 24, etc.) desde el inicio del tratamiento y al menos 4 semanas después del primer CR o PR, incluso si hay retrasos en el tratamiento, un promedio de 4 meses
La evaluación del tumor se repitió cada 8 semanas (± 7 días, es decir, semana 8, 16, 24, etc.) desde el comienzo del tratamiento y al menos 4 semanas después del primer CR o PR, incluso si hay retrasos en el tratamiento, un promedio de 4 meses.
Cohorte de expansión: actividad antitumoral observada con Sirolimus combinada con CP, MT y ZA, supervivencia libre de progresión de 1 año (PFS) según el RECST V1.1
Periodo de tiempo: Supervivencia libre de progresión de 1 año (PFS) según Recist V1.1

La supervivencia libre de progresión de 1 año (PFS) se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la primera ocurrencia de la progresión de la enfermedad, según lo determinado por la revisión del investigador de las evaluaciones tumorales utilizando Recist V1.1, o la muerte por cualquier causa durante el estudio (es decir, dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio).

Enfermedad progresiva (PD): al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esto incluye la suma de referencia si esa es la más pequeña en el estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresiones).
Supervivencia libre de progresión de 1 año (PFS) según Recist V1.1
Cohorte de expansión: actividad antitumoral observada con Sirolimus combinada con CP, MT y ZA, supervivencia general de 1 año (OS) según el recIST V1.1
Periodo de tiempo: Supervivencia general de 1 año (OS) según el recist v1.1
La supervivencia general de 1 año (OS) se define como el tiempo desde la primera infusión hasta la muerte (de cualquier causa)
Supervivencia general de 1 año (OS) según el recist v1.1

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Institut Bergonié

Colaboradores

Pfizer
Reliable Cancer Therapies

Investigadores

  • Silla de estudio: Maud TOULMONDE, Doctor, Institut Bergonie

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de febrero de 2015

Finalización primaria (Actual)

5 de septiembre de 2016

Finalización del estudio (Actual)

16 de noviembre de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

19 de febrero de 2015

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

4 de agosto de 2015

Publicado por primera vez (Estimado)

7 de agosto de 2015

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

8 de junio de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

5 de junio de 2025

Última verificación

1 de junio de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • IB 2014-01

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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