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Metronomische Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor mit Knochenmetastasen und fortgeschrittenem vorbehandeltem Osteosarkom (METZOLIMOS)

5. Juni 2025 aktualisiert von: Institut Bergonié

Metronomisches Cyclophosphamid und Methotrexat in Kombination mit Zoledronsäure und Sirolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor mit Knochenmetastasen und fortgeschrittenem vorbehandeltem Osteosarkom. Eine Phase-Ib-Studie der French Sarcoma Group

Dies ist eine prospektive offene Phase-I-Studie, die auf einem Studiendesign mit Dosiseskalation basiert und zwei Dosisstufen von Sirolimus bewertet, wenn es in Kombination mit metronomischem Cyclophosphamid (CP), Methotrexat (MT) und Zoledronsäure (ZA) verschrieben wird, gefolgt von einer Expansionskohorte einmal die maximal tolerierte Dosis (MTD) wird festgelegt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Der Dosiseskalationsteil der Studie betrifft Erwachsene mit fortgeschrittenem solidem Tumor mit Knochenmetastasen sowie junge und erwachsene Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Osteosarkom.

Die Expansionskohorte wird an jungen und erwachsenen Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Osteosarkom durchgeführt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

23

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Bordeaux, Frankreich, 33076
        • Institut Bergonie
      • Lille, Frankreich, 59000
        • Centre Oscar Lambret
      • Lyon, Frankreich, 69008
        • Centre Leon Berard

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

13 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Histologie:

    • Fortgeschrittener solider Tumor mit radiologisch nachgewiesener Knochenmetastasierung (Teil zur Dosiseskalation)
    • Patienten mit osteogenem Osteosarkom (Dosiseskalationsteil und Expansionskohorte), histologisch bestätigt durch zentrale Überprüfung
  2. Metastasierte oder inoperable, lokal fortgeschrittene Erkrankung, die nicht für eine alternative lokale Behandlung geeignet ist (z. B. Strahlentherapie)
  3. Alter > 18 Jahre für Patienten mit solidem Tumor und ≥ 13 Jahre für Patienten mit Osteosarkom
  4. ECOG, Leistungsstatus ≤ 1
  5. Lebenserwartung > 3 Monate
  6. Messbare Krankheit nach RECIST v1.1. Mindestens eine Krankheitsstelle muss eindimensional ≥ 10 mm sein
  7. Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten soliden Tumoren haben, die einer Standardbehandlung nicht zugänglich sind, einschließlich bei Patienten mit Osteosarkom konventionellen Mitteln wie Anthrazyklinen, Platinsalzen, Ifosfamid und/oder Methotrexat
  8. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und/oder Strahlentherapie

  9. Ausreichende hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion:

    • Hämoglobin ≥ 10 g/dl (Patienten können zuvor eine Erythrozytentransfusion erhalten haben, falls klinisch indiziert); Leukozyten ≥ 3 x 10^9/l, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l und Thrombozytenzahl ≥ 120 x 10^9/l.
    • Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5 x Obergrenze der Normalität (ULN)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min/1,73 m² (nach MDRD-Formel)
    • Kreatinphosphokinase ≤ 2,5 x ULN
    • Albumin > 25 g/l
  10. Keine vorherige oder gleichzeitige bösartige Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines In-situ-Übergangsblasenzellkarzinoms,
  11. Erholung auf Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen, die von einer vorherigen Behandlung herrühren (ausgenommen Alopezie jeden Grades und nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2) gemäß NCI-CTCAE, Version 4
  12. Patienten mit einer französischen Sozialversicherung gemäß dem französischen Gesetz über biomedizinische Forschung
  13. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren
  14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Sowohl Frauen als auch Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für sechs Monate nach Beendigung der Behandlung eine medizinisch vertretbare Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

  1. Vorherige Behandlung mit Sirolimus

  2. Begleiterkrankungen/-beschwerden:

    • Klinisch signifikante und/oder sich schnell anhäufende Aszites, Perikard- und/oder Pleuraergüsse
    • Instabile Herzerkrankung, Pulsoxymetrie-Sättigung < 90 % in Ruhe
    • Klinisch signifikanter Immundefekt, wie HIV oder aktive Hepatitis B oder C
    • Geschichte der Autoimmunerkrankung, Transplantation
  3. Malignität des zentralen Nervensystems
  4. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden; Frauen, die schwanger sind oder stillen
  5. Patienten, die Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP450 3A4 sind
  6. Andauerndes oder kürzlich aufgetretenes (< 6 Wochen) Zahnproblem, einschließlich schwerer Zahn- oder Kieferinfektionen (Unterkiefer und Oberkiefer), Zahntrauma, zahnärztliche oder stomatologische Chirurgie (Implantate). Laufende Zahnbehandlungen sind erlaubt
  7. Osteonekrose im Oberkiefer in der Anamnese oder verzögerte Heilung nach Zahnoperationen
  8. Teilnahme an einer Studie mit medizinischer oder therapeutischer Intervention in den letzten 30 Tagen
  9. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
  10. Der Patient ist aus geografischen, familiären, sozialen oder psychologischen Gründen nicht in der Lage, die Studienverfahren zu befolgen und einzuhalten
  11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder einen seiner Formulierungsbestandteile
  12. Patienten, die Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie und während der Teilnahme an der Studie erhalten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Sirolimus kombiniert mit CP, MT und ZA
Medikament: Metronomisches Cyclophosphamid, Methotrexat, Sirolimus, Zoledronsäure Bestimmung der maximal verträglichen Dosis von Sirolimus Cyclophosphamid, Methotrexat und Sirolimus werden oral verabreicht. Zoledronsäure wird als Infusion (i.v.) verabreicht.
Arzneimittel: Sirolimus kombiniert mit CP, MT und ZA

Cyclophosphamid, Methotrexat und Sirolimus werden oral verabreicht. Zoledronsäure wird als Infusion (i.v.) verabreicht.

Studie basierend auf einem dosiseskalierenden Studiendesign, bei dem zwei Sirolimus-Dosierungsstufen bei Verschreibung in Kombination mit metronomischem Cyclophosphamid (CP), Methotrexat (MT) und Zoledronsäure (ZA) bewertet werden, gefolgt von einer Expansionskohorte, sobald die MTD festgelegt ist.

Andere Namen:
  • Endoxan, Methotrexat, Rapamune, Zoledronsäure

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosis Eskalationsteil: Anzahl der Dosisbegrenzungstoxizitäten (DLTs) an jedem Dosis auf Zyklus 1
Zeitfenster: Während des ersten Zyklus (28 Tage)

Ein DLT ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis (AE) oder eine Laboranomalität, die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Wird als zumindest möglicherweise mit der Studienbehandlung als im Zusammenhang mit der Studienbehandlung angesehen
  • Tritt während des ersten Zyklus der Behandlung auf
  • Hat nicht mit Krankheiten, Fortschreiten der Krankheiten, Krankheiten zwischen Strom oder Begleitmedikamenten verbunden

  • Erfüllt eines der folgenden Kriterien, die wie skizziert oder gemäß NCI CTCAEV4.3 bewertet wurden:

    • Nicht-Hematologische Toxizität 4 (nicht Labor)
    • NICHT 3 NICHT HAMATOLOGOLOGISCHE TOXIKITION> 3 Tage (nicht Labor) (mit Ausnahme von Asthenie, 1RST-Episode von Übelkeit/Erbrechen ohne maximale symptomatische/prophylaktische Behandlung)
    • Grad ≥ 3 nicht-hematologische Laborwert, wenn medizinische Intervention zur Behandlung des Patienten erforderlich ist oder die Anomalie zum Krankenhausaufenthalt führt, oder die Anomalie bleibt für> 1 Woche bestehen
    • Grad ≥ 3 Hämatologische Toxizität> 3 Tage (mit Ausnahme von Lymphopenie)
    • Grad 4 Lymphopenie
    • Bestätigte fieberhafte Neutropenie
Während des ersten Zyklus (28 Tage)
Expansionskohorte: Antitumoraktivität, die mit Sirolimus in Kombination mit CP, MT und ZA beobachtet wird
Zeitfenster: 6-monatige Nicht-Progressionsrate gemäß Recist V1.1

6-monatige Nicht-Progressionsrate definiert als die Rate der vollständigen oder teilweisen Reaktion oder stabile Erkrankung nach 6 Monaten unter Verwendung von Recist V1.1:

  • Vollständige Antwort (CR): Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel oder Nicht-Ziel) müssen die Kurzachse auf <10 mm reduzieren.
  • Partial Response (PR): Mindestens 30% Abnahme der Summe der Durchmesser von Zielläsionen, wobei die Basis -Summendurchmesser referenzieren.
  • Progressive Erkrankung (PD): Mindestens 20% Zunahme der Summe der Durchmesser von Zielläsionen und zeigen auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm. (Hinweis: Das Erscheinungsbild einer oder mehrerer neuer Läsionen gilt ebenfalls als Fortschritt).
  • Stabile Krankheit (SD): Weder ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch eine ausreichende Erhöhung, um sich für PD zu qualifizieren
  • Unberechtigt: Die Patienten haben die Behandlung vor der Tumorbewertung gestoppt.
6-monatige Nicht-Progressionsrate gemäß Recist V1.1

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosis Eskalationsteil: Antitumoraktivität, beobachtet mit Sirolimus in Kombination mit CP, MT und ZA, bester objektiver Ansprechrate (ORR) gemäß Recist V1.1
Zeitfenster: Die Tumorbewertung wurde alle 8 Wochen (± 7 Tage, d. H. Woche 8, 16, 24 usw.) von Beginn der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach dem ersten CR oder PR wiederholt, selbst wenn es durchschnittlich 4 Monate lang Behandlungsverzögerungen gibt.

Die beste objektive Reaktion (BOR) ist die beste Reaktion für jeden Patienten, der von Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung für progressive Erkrankungen, Todes-, Patienten- oder Forschungsentscheidungen aufgezeichnet wurde.

BOR wird durch die Überprüfung von Tumorbewertungen unter Verwendung von Recist V1.1 bestimmt:

  • Vollständige Antwort (CR): Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel oder Nicht-Ziel) müssen die Kurzachse auf <10 mm reduzieren
  • Partielle Antwort (PR): Mindestens 30% Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsion
  • Progressive Erkrankung (PD): Mindestens 20% Zunahme der Summe der Durchmesser von Zielläsionen und zeigen auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm
  • Stabile Krankheit (SD)

Die Tumorbewertung wurde alle 8 Wochen (± 7 Tage, d. H. Woche 8, 16, 24 usw.) von Beginn der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach dem ersten CR oder PR wiederholt, selbst wenn es Behandlungsverzögerungen durchschnittlich 4 Monate gibt
Die Tumorbewertung wurde alle 8 Wochen (± 7 Tage, d. H. Woche 8, 16, 24 usw.) von Beginn der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach dem ersten CR oder PR wiederholt, selbst wenn es durchschnittlich 4 Monate lang Behandlungsverzögerungen gibt.
Dosis Eskalationsteil: Antitumoraktivität mit Sirolimus in Kombination mit CP, MT und ZA, 1-Jahres-progressionsfreies Überleben (PFS) beobachtet
Zeitfenster: 1-Jahres-progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Recist V1.1

1 Jahr progressionsfreies Überleben (PFS) ist definiert als die Zeit von der Studienbehandlungsinitiation bis zum ersten Auftreten des Fortschreitens der Erkrankung, wie durch die Überprüfung von Tumorbewertungen von Tumor unter Verwendung von Recist V1.1 oder Tod aus irgendeinem Grund während der Studie (d. H. Innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung) bestimmt.

Progressive Erkrankung (PD): Mindestens 20% Zunahme der Summe der Durchmesser von Zielläsionen, die als Referenz die kleinste Summe bei der Studie betragen (dies schließt die Baseline -Summe ein, wenn dies die kleinste in der Studie ist). Zusätzlich zum relativen Anstieg von 20%muss die Summe auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Erscheinungsbild einer oder mehrerer neuer Läsionen gilt ebenfalls als Fortschritt).
1-Jahres-progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Recist V1.1
Dosis Eskalation Teil: Antitumoraktivität, beobachtet mit Sirolimus in Kombination mit CP, MT und ZA, 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) gemäß Recist V1.1
1 Jahr Gesamtüberleben (OS) ist definiert als die Zeit von der ersten Infusion bis zum Tod (aus irgendeinem Grund)
1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) gemäß Recist V1.1
Expansionskohorte: Antitumoraktivität, die mit Sirolimus beobachtet wurde, kombiniert mit CP, MT und ZA, bester objektiver Ansprechrate (ORR) gemäß Recist V1.1
Zeitfenster: Die Tumorbewertung wurde alle 8 Wochen (± 7 Tage, d. H. Woche 8, 16, 24 usw.) von Beginn der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach dem ersten CR oder PR wiederholt, selbst wenn es durchschnittlich 4 Monate lang Behandlungsverzögerungen gibt.

Die beste objektive Reaktion (BOR) ist die beste Reaktion für jeden Patienten, der von Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Behandlung für progressive Erkrankungen, Todes-, Patienten- oder Forschungsentscheidungen aufgezeichnet wurde.

BOR wird durch die Überprüfung von Tumorbewertungen unter Verwendung von Recist V1.1 bestimmt:

  • Vollständige Antwort (CR): Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel oder Nicht-Ziel) müssen die Kurzachse auf <10 mm reduzieren
  • Partielle Antwort (PR): Mindestens 30% Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsion
  • Progressive Erkrankung (PD): Mindestens 20% Zunahme der Summe der Durchmesser von Zielläsionen und zeigen auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm
  • Die Tumorbewertung von Stable Disease (SD) wurde alle 8 Wochen (± 7 Tage, d. H. Woche 8, 16, 24 usw.) von Beginn der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach dem ersten CR oder PR wiederholt, selbst wenn es Behandlungsverzögerungen gibt, durchschnittlich 4 Monate
Die Tumorbewertung wurde alle 8 Wochen (± 7 Tage, d. H. Woche 8, 16, 24 usw.) von Beginn der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach dem ersten CR oder PR wiederholt, selbst wenn es durchschnittlich 4 Monate lang Behandlungsverzögerungen gibt.
Expansionskohorte: Antitumoraktivität mit Sirolimus in Kombination mit CP, MT und ZA, 1-Jahres
Zeitfenster: 1-Jahres-progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Recist V1.1

1 Jahr progressionsfreies Überleben (PFS) ist definiert als die Zeit von der Studienbehandlungsinitiation bis zum ersten Auftreten des Fortschreitens der Erkrankung, wie durch die Überprüfung von Tumorbewertungen von Tumor unter Verwendung von Recist V1.1 oder Tod aus irgendeinem Grund während der Studie (d. H. Innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung) bestimmt.

Progressive Erkrankung (PD): Mindestens 20% Zunahme der Summe der Durchmesser von Zielläsionen, die als Referenz die kleinste Summe bei der Studie betragen (dies schließt die Baseline -Summe ein, wenn dies die kleinste in der Studie ist). Zusätzlich zum relativen Anstieg von 20%muss die Summe auch einen absoluten Anstieg von mindestens 5 mm aufweisen. (Hinweis: Das Erscheinungsbild einer oder mehrerer neuer Läsionen gilt ebenfalls als Fortschritt).
1-Jahres-progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Recist V1.1
Expansionskohorte: Antitumoraktivität, die mit Sirolimus beobachtet wurde, kombiniert mit CP, MT und ZA, 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) gemäß Recist V1.1
Zeitfenster: 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) gemäß Recist V1.1
1 Jahr Gesamtüberleben (OS) ist definiert als die Zeit von der ersten Infusion bis zum Tod (aus irgendeinem Grund)
1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) gemäß Recist V1.1

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Institut Bergonié

Mitarbeiter

Pfizer
Reliable Cancer Therapies

Ermittler

  • Studienstuhl: Maud TOULMONDE, Doctor, Institut Bergonie

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Februar 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

5. September 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

16. November 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

19. Februar 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. August 2015

Zuerst gepostet (Geschätzt)

7. August 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

8. Juni 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

5. Juni 2025

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IB 2014-01

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