Une étude visant à évaluer l'innocuité, l'efficacité et les modifications des biomarqueurs induits dans les expectorations et le sang à la suite de doses répétées quotidiennes de GSK2269557 inhalé chez des sujets atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) présentant une exacerbation aiguë

Critère d'intégration:

• Entre 40 et 80 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Le sujet a un diagnostic confirmé et établi de BPCO, tel que défini par les directives de l'Initiative mondiale pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (GOLD) pendant au moins 6 mois avant l'entrée.
• Le sujet est capable de produire > 100 milligrammes (mg) d'expectoration lors du dépistage pour le traitement (c'est-à-dire le poids total des bouchons d'expectoration).
• Le sujet a un VEMS/CVF post-bronchodilatateur < 0,7 et un VEMS <= 80 % de la valeur prédite.
• Gravité de la maladie : exacerbation aiguë de la MPOC nécessitant une escalade du traitement pour inclure à la fois des corticostéroïdes et des antibiotiques. Exacerbation aiguë à confirmer par un médecin expérimenté et représentant un changement récent d'au moins deux symptômes majeurs et un symptôme mineur, un symptôme majeur et deux symptômes mineurs, ou les 3 symptômes majeurs. Principaux symptômes : augmentation subjective de la dyspnée ; Augmentation du volume des expectorations ; Changement de couleur des crachats. Symptômes mineurs : toux ; respiration sifflante ; Mal de gorge
• Le sujet est un fumeur ou un ex-fumeur avec un historique de tabagisme d'au moins 10 années-paquets (années-paquets = [cigarettes par jour fumées/20 x nombre d'années fumées]).
• Poids corporel >= 45 kilogrammes (kg) et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 16 et 35 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2) (inclus)
• Homme
• Sujet féminin : est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine [hCG]), n'allaite pas et au moins l'une des conditions suivantes s'applique : (1) Potentiel non reproductif défini comme : Femmes pré-ménopausées présentant l'un des éléments suivants : ligature des trompes documentée ; Procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale ; Hystérectomie; Ovariectomie bilatérale documentée. Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée. Les femmes dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser, ou ont utilisé, l'une des méthodes de contraception hautement efficaces spécifiées ci-dessous à partir de 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à la fin de la visite de suivi. 2) Potentiel de reproduction et accepte de suivre l'une des options énumérées ci-dessous dans la liste modifiée de GlaxoSmithKline (GSK) des méthodes hautement efficaces pour éviter les grossesses chez les femmes à potentiel de reproduction (FRP) à partir de 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à la fin de la visite de suivi. Liste modifiée par GSK des méthodes hautement efficaces pour éviter la grossesse dans le FRP. Cette liste ne s'applique pas aux FRP avec des partenaires de même sexe, lorsqu'il s'agit de leur mode de vie préféré et habituel ou pour les sujets qui sont et continueront de s'abstenir de rapports péno-vaginaux sur une base à long terme et persistante. 1) Implant sous-cutané contraceptif qui répond aux critères standard de GSK, y compris un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit. 2) Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin qui répond aux critères standard de GSK, y compris un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit. 3) Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul. 4) Progestatif injectable. 5) Anneau vaginal contraceptif. 6) Timbres contraceptifs percutanés. 7) Stérilisation du partenaire masculin avec documentation de l'azoospermie avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet. 8) Préservatif masculin associé à un spermicide vaginal (mousse, gel, film, crème ou suppositoire). Ces méthodes de contraception autorisées ne sont efficaces que lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente, correcte et conformément à l'étiquette du produit. L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception. Les critères d'inclusion spécifiques pour les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer sont décrits ci-dessous : les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de la visite de suivi. . 1) Vasectomie avec documentation d'azoospermie. 2) Préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives ci-dessous : Implant sous-cutané contraceptif qui répond aux critères standard de GSK, y compris un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit. Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin qui répond aux critères standard de GSK, y compris un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué sur l'étiquette du produit. Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul. Progestatif injectable. Anneau vaginal contraceptif. Patchs contraceptifs percutanés. Ces méthodes de contraception autorisées ne sont efficaces que lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente, correcte et conformément à l'étiquette du produit. L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans le présent protocole.

Critère d'exclusion:

• Pour éviter le recrutement de sujets présentant une exacerbation sévère de BPCO, la présence de l'un des critères de gravité suivants rendra le sujet inéligible à l'inclusion dans l'étude : Nécessité d'une ventilation mécanique invasive (court terme [<48 heure] Ventilation non invasive VNI] ou pression positive continue [PPC] est acceptable) ; Instabilité hémodynamique ou insuffisance cardiaque cliniquement significative ; Confusion; Pneumonie cliniquement significative, identifiée par une radiographie pulmonaire lors du dépistage et jugée par l'investigateur.
• Sujets qui ont des conditions médicales ou des maladies actuelles qui ne sont pas bien contrôlées et qui, à en juger par l'investigateur, peuvent affecter la sécurité des sujets ou influencer le résultat de l'étude. (Remarque : Patients présentant des conditions médicales concomitantes adéquatement traitées et bien contrôlées (par ex. l'hypertension ou le diabète sucré non insulino-dépendant [NIDDM]) sont autorisés à participer à l'étude).
• Le sujet a un diagnostic de tuberculose active, de cancer du poumon, de bronchectasie cliniquement manifeste, de fibrose pulmonaire, d'asthme ou de toute autre affection respiratoire qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, compromettre la sécurité du sujet ou affecter l'interprétation des résultats.
• ALT > 2xlimite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine >1,5xLSN (la bilirubine isolée >1,5xLSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe <35 %).
• Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou plusieurs paramètres de laboratoire qui ne sont pas spécifiquement répertoriés dans les critères d'exclusion, en dehors de la plage de référence pour la population étudiée, peut être inclus si l'investigateur [en consultation avec le moniteur médical GSK si nécessaire ] documente que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques)
• ECG indiquant un événement cardiaque aigu (par ex. infarctus du myocarde) ou présentant une arythmie cliniquement significative nécessitant un traitement.
• QTcF > 450 msec ou QTcF > 480 msec chez les sujets avec bloc de branche, basé sur une seule valeur QTcF.
• Sujets ayant subi une chirurgie de réduction du volume pulmonaire.
• Le sujet est actuellement sous traitement chronique avec des macrolides ou des antibiotiques à long terme.
• Le sujet est traité par oxygénothérapie à long terme (LTOT) (> 15 heures/jour).
• Le sujet a suivi un traitement chronique avec un anti-facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ou tout autre traitement immunosuppresseur (à l'exception des corticostéroïdes) dans les 60 jours précédant l'administration
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de> 28 unités pour les hommes ou> 21 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 grammes (g) d'alcool : une demi-pinte (~240 millilitres [mL]) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants (tels que le lactose) ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Un test positif connu (historique) pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. REMARQUE : En raison de la courte fenêtre de dépistage, le traitement avec GSK2269557 peut commencer avant de recevoir le résultat des tests d'hépatite. Si par la suite le test s'avère positif, le sujet peut être retiré, comme jugé par l'investigateur principal en consultation avec le moniteur médical.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 ml dans les 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de 4 médicaments expérimentaux dans les 12 mois précédant le premier jour d'administration.