Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Veränderungen der induzierten Sputum- und Blut-Biomarker nach täglichen Wiederholungsdosen von inhaliertem GSK2269557 bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit akuter Exazerbation

Einschlusskriterien:

• Zwischen 40 und einschließlich 80 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Der Proband hat eine bestätigte und etablierte COPD-Diagnose gemäß den Richtlinien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) für mindestens 6 Monate vor der Einreise.
• Das Subjekt ist in der Lage, beim Screening zur Verarbeitung > 100 Milligramm (mg) Sputum zu produzieren (dh Gesamtgewicht der Sputumpfropfen).
• Der Proband hat nach Bronchodilatator FEV1/FVC < 0,7 und FEV1 <= 80 % des Sollwerts.
• Schweregrad der Erkrankung: Akute Exazerbation der COPD, die eine Eskalation der Therapie erfordert, um sowohl Kortikosteroide als auch Antibiotika einzuschließen. Akute Exazerbation, die von einem erfahrenen Arzt bestätigt werden muss und eine kürzliche Veränderung von mindestens zwei Hauptsymptomen und einem Nebensymptom, einem Hauptsymptom und zwei Nebensymptomen oder allen 3 Hauptsymptomen darstellt. Hauptsymptome: Subjektive Zunahme der Dyspnoe; Zunahme des Auswurfvolumens; Farbänderung des Sputums. Leichte Symptome: Husten; Keuchen; Halsentzündung
• Das Subjekt ist Raucher oder Ex-Raucher mit einer Rauchergeschichte von mindestens 10 Packungsjahren (Packjahre = [Zigaretten pro gerauchtem Tag/20 x Anzahl gerauchter Jahre]).
• Körpergewicht >= 45 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 16 bis 35 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich)
• Männlich
• Weibliches Subjekt: ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin [hCG] im Urin bestätigt), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: (1) Nicht reproduktives Potenzial definiert als : Frauen vor der Menopause mit einem der folgenden Merkmale: Dokumentierte Tubenligatur; Dokumentierter hysteroskopischer Eileiterverschluss mit anschließender Bestätigung des beidseitigen Eileiterverschlusses; Hysterektomie; Dokumentierte bilaterale Oophorektomie. Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. Frauen, deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation und bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs eine der unten angegebenen hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden oder angewendet haben. 2) Fortpflanzungsfähigkeit und erklärt sich damit einverstanden, eine der unten in der GlaxoSmithKline (GSK) Modified List of Highly Effective Methods for Avoiding Pregnancy in Women of Reproductive Potential (FRP) Anforderungen aufgeführten Optionen ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation zu befolgen und bis zum Abschluss des Folgebesuchs. GSK Modifizierte Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei FRP. Diese Liste gilt nicht für FRP mit gleichgeschlechtlichen Partnern, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist, oder für Personen, die langfristig und dauerhaft auf Penis-Vaginalverkehr verzichten und dies auch weiterhin tun werden. 1) Kontrazeptives subdermales Implantat, das die GSK-Standardkriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben. 2) Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die GSK-Standardkriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben. 3) Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein. 4) Injizierbares Gestagen. 5) Vaginalring zur Empfängnisverhütung. 6) Perkutane Verhütungspflaster. 7) Sterilisation des männlichen Partners mit Dokumentation der Azoospermie vor Eintritt der weiblichen Versuchsperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Versuchsperson. 8) Kondom für Männer kombiniert mit einem vaginalen Spermizid (Schaum, Gel, Folie, Creme oder Zäpfchen). Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind. Spezifische Einschlusskriterien für männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen sind unten aufgeführt: Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen die folgenden Empfängnisverhütungsanforderungen vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis nach Abschluss des Nachsorgebesuchs erfüllen . 1) Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie. 2) Verwendung eines Kondoms für Männer plus Partner einer der folgenden Verhütungsmethoden: Subdermales Verhütungsimplantat, das die GSK-Standardkriterien erfüllt, einschließlich einer Versagensrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben. Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die GSK-Standardkriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben. Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein. Injizierbares Gestagen. Vaginalring zur Empfängnisverhütung. Perkutane Verhütungspflaster. Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• In der Lage, eine unterzeichnete informierte Einwilligung zu erteilen, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einwilligungsformular und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

• Um die Rekrutierung von Probanden mit einer schweren COPD-Exazerbation zu vermeiden, führt das Vorliegen eines der folgenden Schweregradkriterien dazu, dass der Proband nicht in die Studie aufgenommen werden kann: Notwendigkeit einer invasiven mechanischen Beatmung (kurzfristig [< 48 Stunden] Nicht-invasive Beatmung [ NIV] oder kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck [CPAP] ist akzeptabel); Hämodynamische Instabilität oder klinisch signifikante Herzinsuffizienz; Verwirrtheit; Klinisch signifikante Lungenentzündung, identifiziert durch Thorax-Röntgenaufnahme beim Screening und wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Probanden mit aktuellen Erkrankungen oder Krankheiten, die nicht gut kontrolliert werden und die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen oder das Ergebnis der Studie beeinflussen können. (Hinweis: Patienten mit angemessen behandelten und gut kontrollierten Begleiterkrankungen (z. Bluthochdruck oder nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus [NIDDM]) dürfen in die Studie aufgenommen werden).
• Der Proband hat eine Diagnose von aktiver Tuberkulose, Lungenkrebs, klinisch manifester Bronchiektasie, Lungenfibrose, Asthma oder einer anderen Atemwegserkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.
• ALT > 2 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubin > 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Ausschlusskriterien aufgeführt sind, außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population, kann eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt [falls erforderlich in Absprache mit dem medizinischen Monitor von GSK ] dokumentiert, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Befund zusätzliche Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• EKG, das auf ein akutes kardiales Ereignis hinweist (z. Myokardinfarkt) oder eine behandlungsbedürftige klinisch signifikante Arrhythmie aufweisen.
• QTcF > 450 ms oder QTcF > 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock, basierend auf einem einzelnen QTcF-Wert.
• Patienten, die sich einer Operation zur Lungenvolumenreduktion unterzogen haben.
• Das Subjekt befindet sich derzeit in chronischer Behandlung mit Makroliden oder Langzeitantibiotika.
• Das Subjekt wird mit einer Langzeit-Sauerstofftherapie (LTOT) behandelt (> 15 Stunden/Tag).
• Das Subjekt wurde innerhalb von 60 Tagen vor der Dosierung einer chronischen Behandlung mit Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (Anti-TNF) oder einer anderen immunsuppressiven Therapie (außer Kortikosteroid) unterzogen
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von > 28 Einheiten für Männer oder > 21 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (~240 Milliliter [ml]) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 (25 ml) Maß Spirituose.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon (wie Laktose) oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Ein bekannter (historischer) positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Aufgrund des kurzen Zeitfensters für das Screening kann die Behandlung mit GSK2269557 beginnen, bevor das Ergebnis der Hepatitis-Tests vorliegt. Wenn sich der Test später als positiv herausstellt, kann der Proband zurückgezogen werden, wie vom Hauptprüfarzt in Absprache mit dem medizinischen Monitor beurteilt.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als 4 Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.