Uno studio per valutare la sicurezza, l'efficacia e i cambiamenti nei biomarcatori dell'espettorato e del sangue indotti a seguito di dosi ripetute giornaliere di GSK2269557 inalato in soggetti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con esacerbazione acuta

Criterio di inclusione:

• Tra i 40 e gli 80 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• - Il soggetto ha una diagnosi confermata e stabilita di BPCO, come definito dalle linee guida della Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) per almeno 6 mesi prima dell'ingresso.
• Il soggetto è in grado di produrre >100 milligrammi (mg) di espettorato allo screening per l'elaborazione (cioè il peso totale dei tappi di espettorato).
• Il soggetto ha un FEV1/FVC post-broncodilatatore <0,7 e FEV1 <=80% del predetto.
• Gravità della malattia: esacerbazione acuta della BPCO che richiede un'escalation della terapia per includere sia corticosteroidi che antibiotici. Esacerbazione acuta che deve essere confermata da un medico esperto e rappresenta un cambiamento recente in almeno due sintomi maggiori e uno minore, un sintomo maggiore e due minori o tutti e 3 i sintomi maggiori. Sintomi principali: aumento soggettivo della dispnea; Aumento del volume dell'espettorato; Cambiamento del colore dell'espettorato. Sintomi minori: tosse; respiro sibilante; Mal di gola
• Il soggetto è un fumatore o un ex fumatore con una storia di fumo di almeno 10 anni di pacchetto (anni di pacchetto = [sigarette al giorno fumate/20 x numero di anni fumati]).
• Peso corporeo >= 45 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 16 e 35 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (inclusi)
• Maschio
• Soggetto di sesso femminile: è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana [hCG] nelle urine negativo), non in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni: (1) Potenziale non riproduttivo definito come : femmine in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura delle tube documentata; Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale; Isterectomia; Ovariectomia bilaterale documentata. Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea. Le donne il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare, o hanno utilizzato, uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci come specificato di seguito da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino al completamento della visita di follow-up. 2) Potenziale riproduttivo e accetta di seguire una delle opzioni elencate di seguito nell'elenco modificato GlaxoSmithKline (GSK) dei requisiti dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino al completamento della visita di controllo. Elenco modificato GSK di metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza in FRP. Questo elenco non si applica a FRP con partner dello stesso sesso, quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale o per soggetti che sono e continueranno ad essere astinenti dai rapporti pene-vaginali a lungo termine e su base persistente. 1) Impianto sottocutaneo contraccettivo che soddisfi i criteri standard GSK, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto. 2) Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che soddisfi i criteri standard GSK, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto. 3) Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico. 4) Progestinico iniettabile. 5) Anello vaginale contraccettivo. 6) Cerotti contraccettivi percutanei. 7) Sterilizzazione del partner maschile con documentazione di azoospermia prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto. 8) Preservativo maschile combinato con uno spermicida vaginale (schiuma, gel, pellicola, crema o supposta). Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione. I criteri di inclusione specifici per i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile sono descritti di seguito: I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della visita di follow-up . 1) Vasectomia con documentazione di azoospermia. 2) Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: impianto sottocutaneo contraccettivo che soddisfi i criteri standard GSK, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto. Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che soddisfi i criteri standard GSK, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto. Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico. Progestinico iniettabile. Anello vaginale contraccettivo. Cerotti contraccettivi percutanei. Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• In grado di fornire il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

• Per evitare il reclutamento di soggetti con una grave riacutizzazione della BPCO, la presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri di gravità renderà il soggetto non idoneo all'inclusione nello studio: Necessità di ventilazione meccanica invasiva (a breve termine [<48 ore] Ventilazione non invasiva [ NIV] o pressione positiva continua delle vie aeree [CPAP] è accettabile); Instabilità emodinamica o scompenso cardiaco clinicamente significativo; Confusione; Polmonite clinicamente significativa, identificata dalla radiografia del torace allo screening e giudicata dallo sperimentatore.
• - Soggetti che presentano condizioni mediche o malattie attuali che non sono ben controllate e che, a giudizio dello sperimentatore, possono influire sulla sicurezza del soggetto o influenzare l'esito dello studio. (Nota: pazienti con condizioni mediche concomitanti adeguatamente trattate e ben controllate (ad es. ipertensione o diabete mellito non insulino-dipendente [NIDDM]) possono essere inseriti nello studio).
• - Il soggetto ha una diagnosi di tubercolosi attiva, cancro ai polmoni, bronchiectasie clinicamente evidenti, fibrosi polmonare, asma o qualsiasi altra condizione respiratoria che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, compromettere la sicurezza del soggetto o influenzare l'interpretazione dei risultati.
• ALT >2xlimite superiore della norma (ULN) e bilirubina >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio che è/non sono specificatamente elencati nei criteri di esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso se lo sperimentatore [in consultazione con il GSK Medical Monitor se necessario ] documenta che è improbabile che la scoperta introduca ulteriori fattori di rischio e non interferirà con le procedure dello studio.
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• ECG indicativo di un evento cardiaco acuto (ad es. infarto del miocardio) o che dimostri un'aritmia clinicamente significativa che richieda un trattamento.
• QTcF > 450 msec o QTcF > 480 msec in soggetti con blocco di branca, in base al singolo valore QTcF.
• Soggetti sottoposti a intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare.
• Il soggetto è attualmente in trattamento cronico con macrolidi o antibiotici a lungo termine.
• Il soggetto è in trattamento con ossigenoterapia a lungo termine (LTOT) (>15 ore/giorno).
• Il soggetto è stato in trattamento cronico con fattore di necrosi antitumorale (anti-TNF) o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva (tranne i corticosteroidi) nei 60 giorni precedenti la somministrazione
• Storia di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media di >28 unità per i maschi o >21 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezzo litro (~240 millilitri [ml]) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Anamnesi di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai suoi componenti (come il lattosio) o anamnesi di farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Un noto (storico) test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. NOTA: A causa della breve finestra per lo screening, il trattamento con GSK2269557 può iniziare prima di ricevere il risultato dei test dell'epatite. Se successivamente il test risulta positivo, il soggetto può essere ritirato, a giudizio del Principal Investigator in consultazione con il Medical Monitor.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di 4 medicinali sperimentali nei 12 mesi precedenti il ​​primo giorno di somministrazione.