Um estudo para avaliar a segurança, eficácia e alterações nos biomarcadores de escarro e sangue induzidos após doses repetidas diárias de GSK2269557 inalado em indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com exacerbação aguda

Critério de inclusão:

• Entre 40 e 80 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• O sujeito tem um diagnóstico confirmado e estabelecido de DPOC, conforme definido pelas diretrizes da Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD) por pelo menos 6 meses antes da entrada.
• O indivíduo é capaz de produzir >100 miligramas (mg) de escarro na triagem para processamento (ou seja, peso total dos tampões de escarro).
• O sujeito tem um FEV1/FVC pós-broncodilatador <0,7 e FEV1 <=80% do previsto.
• Gravidade da doença: Exacerbação aguda da DPOC que requer uma intensificação da terapia para incluir corticosteroides e antibióticos. A exacerbação aguda deve ser confirmada por um médico experiente e representa uma alteração recente em pelo menos dois sintomas principais e um secundário, um sintoma principal e dois sintomas secundários ou todos os 3 sintomas principais. Sintomas principais: Aumento subjetivo da dispneia; Aumento do volume do escarro; Mudança na cor do escarro. Sintomas menores: Tosse; Chiado; Dor de garganta
• O sujeito é fumante ou ex-fumante com histórico de tabagismo de pelo menos 10 anos-maço (anos-maço = [cigarros por dia fumados/20 x número de anos fumados]).
• Peso corporal >= 45 quilogramas (kg) e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 16 a 35 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive)
• Macho
• Indivíduo do sexo feminino: é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [hCG] na urina), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: (1) Potencial não reprodutivo definido como : Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: Laqueadura tubária documentada; Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral; Histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada. Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea. As mulheres cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar, ou estiverem usando, um dos métodos anticoncepcionais altamente eficazes, conforme especificado abaixo, 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e até a conclusão da consulta de acompanhamento. 2)Potencial reprodutivo e concorda em seguir uma das opções listadas abaixo na Lista Modificada GlaxoSmithKline (GSK) de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em Mulheres com Requisitos de Potencial Reprodutivo (FRP) de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e até a conclusão da visita de acompanhamento. Lista modificada da GSK de métodos altamente eficazes para evitar a gravidez em FRP. Esta lista não se aplica a FRP com parceiros do mesmo sexo, quando este é seu estilo de vida preferido e usual ou para indivíduos que estão e continuarão a se abster de relações sexuais penianas-vaginais de forma persistente e de longo prazo. 1) Implante subdérmico anticoncepcional que atende aos critérios padrão da GSK, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto. 2) Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atenda aos critérios padrão da GSK, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto. 3) Anticoncepcional Oral, combinado ou progestágeno isolado. 4) Progestágeno injetável. 5) Anel vaginal anticoncepcional. 6) Adesivos anticoncepcionais percutâneos. 7) Esterilização do parceiro masculino com documentação de azoospermia antes da entrada do sujeito feminino no estudo, e este macho é o único parceiro para aquele sujeito. 8) Preservativo masculino combinado com espermicida vaginal (espuma, gel, película, creme ou supositório). Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção. Os critérios de inclusão específicos para indivíduos do sexo masculino com parceiras em potencial reprodutivo são descritos abaixo: Indivíduos do sexo masculino com parceiras em potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até após a conclusão da visita de acompanhamento . 1) Vasectomia com documentação de azoospermia. 2) Uso de preservativo masculino e parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo: Implante subdérmico contraceptivo que atende aos critérios padrão da GSK, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto. Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atende aos critérios padrão da GSK, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto. Anticoncepcional oral, combinado ou progestagênio isolado. Progestágeno injetável. Anel vaginal anticoncepcional. Adesivos anticoncepcionais percutâneos. Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção.
• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Para evitar o recrutamento de indivíduos com exacerbação grave da DPOC, a presença de qualquer um dos seguintes critérios de gravidade tornará o indivíduo inelegível para inclusão no estudo: Necessidade de ventilação mecânica invasiva (curto prazo [<48 horas] Ventilação não invasiva [ VNI] ou pressão positiva contínua nas vias aéreas [CPAP] é aceitável); Instabilidade hemodinâmica ou insuficiência cardíaca clinicamente significativa; Confusão; Pneumonia clinicamente significativa, identificada por radiografia de tórax na triagem e julgada pelo investigador.
• Indivíduos com condições médicas atuais ou doenças que não estão bem controladas e que, conforme julgado pelo investigador, podem afetar a segurança do indivíduo ou influenciar o resultado do estudo. (Observação: Pacientes com condições médicas concomitantes adequadamente tratadas e bem controladas (p. hipertensão ou diabetes mellitus não dependente de insulina [DMNID]) podem entrar no estudo).
• O sujeito tem diagnóstico de tuberculose ativa, câncer de pulmão, bronquiectasia clinicamente evidente, fibrose pulmonar, asma ou qualquer outra condição respiratória que possa, na opinião do investigador, comprometer a segurança do sujeito ou afetar a interpretação dos resultados.
• ALT >2xlimite superior do normal (LSN) e bilirrubina >1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(es) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído se o Investigador [em consulta com o GSK Medical Monitor, se necessário ] documenta que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• ECG indicativo de um evento cardíaco agudo (p. Infarto do Miocárdio) ou demonstrando uma arritmia clinicamente significativa que requer tratamento.
• QTcF > 450 ms ou QTcF > 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo, com base em um único valor de QTcF.
• Indivíduos submetidos à cirurgia de redução do volume pulmonar.
• O sujeito está atualmente em tratamento crônico com macrólidos ou antibióticos de longo prazo.
• O sujeito está sendo tratado com oxigenoterapia de longo prazo (LTOT) (>15 horas/dia).
• O sujeito esteve em tratamento crônico com fator de necrose tumoral anti-TNF, ou qualquer outra terapia imunossupressora (exceto corticosteróide) dentro de 60 dias antes da dosagem
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo, definido como ingestão média semanal de > 28 unidades para homens ou > 21 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (~240 mililitros [mL]) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes (como lactose) ou história de alergia a drogas ou outra que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica sua participação.
• Um teste positivo conhecido (histórico) para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO: devido à curta janela de triagem, o tratamento com GSK2269557 pode começar antes de receber o resultado dos testes de hepatite. Se posteriormente o teste for considerado positivo, o sujeito pode ser retirado, conforme julgado pelo Investigador Principal em consulta com o Monitor Médico.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de 4 medicamentos experimentais nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de administração.