Исследование по оценке безопасности, эффективности и изменений в индуцированных биомаркерах мокроты и крови после ежедневного повторного введения вдыхаемых доз GSK2269557 у субъектов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с острым обострением

Критерии включения:

• Возраст от 40 до 80 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Субъект имеет подтвержденный и установленный диагноз ХОБЛ, как это определено в рекомендациях Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), по крайней мере за 6 месяцев до включения.
• Субъект способен производить> 100 миллиграмм (мг) мокроты при скрининге для обработки (т.е. общий вес пробок мокроты).
• У субъекта постбронхолитический ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7 и ОФВ1 <=80 % от прогнозируемого.
• Тяжесть заболевания: острое обострение ХОБЛ, требующее эскалации терапии с включением как кортикостероидов, так и антибиотиков. Острое обострение должно быть подтверждено опытным врачом и представлять собой недавнее изменение как минимум двух основных и одного второстепенного симптома, одного основного и двух второстепенных симптомов или всех 3 основных симптомов. Основные симптомы: субъективное усиление одышки; Увеличение объема мокроты; Изменение цвета мокроты. Легкие симптомы: кашель; хрипы; Больное горло
• Субъект является курильщиком или бывшим курильщиком со стажем курения не менее 10 пачек лет (пачки лет = [количество выкуриваемых сигарет в день/20 x количество выкуренных лет]).
• Масса тела >= 45 кг (кг) и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 16 до 35 кг на квадратный метр (кг/м^2) (включительно)
• Мужской
• Субъект женского пола: имеет право на участие, если она не беременна (что подтверждается отрицательным анализом мочи на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]), не кормит грудью и применяется по крайней мере одно из следующих условий: (1) Нерепродуктивный потенциал определяется как : женщины в пременопаузе с одним из следующих признаков: подтвержденная перевязка маточных труб; Документированная процедура гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб; гистерэктомия; Документированная двусторонняя овариэктомия. Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи. Женщины, чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать или использовали один из высокоэффективных методов контрацепции, как указано ниже, за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и до завершения последующего визита. 2) Репродуктивный потенциал и соглашается следовать одному из вариантов, перечисленных ниже в Модифицированном перечне высокоэффективных методов предотвращения беременности у женщин с репродуктивным потенциалом (FRP) GlaxoSmithKline (GSK) за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и до завершения контрольного визита. Измененный GSK список высокоэффективных методов предотвращения беременности при FRP. Этот список не распространяется на FRP с однополыми партнерами, когда это их предпочтительный и обычный образ жизни, или для субъектов, которые воздерживаются и будут продолжать воздерживаться от пенильно-вагинального полового акта на долгосрочной и постоянной основе. 1) Контрацептивный подкожный имплантат, отвечающий стандартным критериям GSK, включая <1% отказов в год, как указано на этикетке продукта. 2) Внутриматочная спираль или внутриматочная система, которые соответствуют стандартным критериям GSK, включая частоту отказов <1% в год, как указано на этикетке продукта. 3) Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены. 4) Инъекционный прогестаген. 5) Противозачаточное вагинальное кольцо. 6) Пластыри для чрескожной контрацепции. 7) Стерилизация партнера-мужчины с документированием азооспермии до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта. 8) Мужской презерватив в сочетании с вагинальным спермицидом (пена, гель, пленка, крем или суппозиторий). Эти разрешенные методы контрацепции эффективны только при постоянном, правильном и соответствии с этикеткой продукта. Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции. Конкретные критерии включения для субъектов мужского пола с партнершами женского пола с репродуктивным потенциалом изложены ниже: Субъекты мужского пола с партнершами женского пола с потенциалом деторождения должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до завершения последующего визита. . 1) Вазэктомия с документированием азооспермии. 2) Мужской презерватив плюс использование партнером одного из средств контрацепции, указанных ниже: контрацептивный подкожный имплантат, отвечающий стандартным критериям GSK, включая <1% отказов в год, как указано на этикетке продукта. Внутриматочная спираль или внутриматочная система, которые соответствуют стандартным критериям GSK, включая частоту отказов <1% в год, как указано на этикетке продукта. Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены. Инъекционный прогестаген. Противозачаточное вагинальное кольцо. Пластыри для чрескожной контрацепции. Эти разрешенные методы контрацепции эффективны только при постоянном, правильном и соответствии с этикеткой продукта. Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в этом протоколе.

Критерий исключения:

• Чтобы избежать набора субъектов с тяжелым обострением ХОБЛ, наличие любого из следующих критериев тяжести лишает субъекта права на включение в исследование: Необходимость инвазивной механической вентиляции (краткосрочная [<48 часов] Неинвазивная вентиляция [ NIV] или постоянное положительное давление в дыхательных путях [CPAP] приемлемо); Гемодинамическая нестабильность или клинически значимая сердечная недостаточность; Путаница; Клинически значимая пневмония, выявленная при рентгенографии грудной клетки при скрининге и по оценке исследователя.
• Субъекты с текущими медицинскими состояниями или заболеваниями, которые плохо контролируются и которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность субъекта или повлиять на результат исследования. (Примечание: пациенты с адекватно леченными и хорошо контролируемыми сопутствующими заболеваниями (например, артериальная гипертензия или инсулиннезависимый сахарный диабет [ИНСД]) могут быть включены в исследование).
• У субъекта диагностирован активный туберкулез, рак легких, клинически выраженная бронхоэктатическая болезнь, легочный фиброз, астма или любое другое респираторное заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта или повлиять на интерпретацию результатов.
• АЛТ > 2xверхней границы нормы (ВГН) и билирубин > 1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен, если исследователь [по согласованию с медицинским монитором GSK, если необходимо ] документирует, что это открытие вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
• ЭКГ, указывающая на острое сердечное событие (например, инфаркт миокарда) или демонстрирующие клинически значимую аритмию, требующую лечения.
• QTcF > 450 мс или QTcF > 480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса, на основе одного значения QTcF.
• Субъекты, перенесшие операцию по уменьшению объема легких.
• Субъект в настоящее время находится на длительном лечении макролидами или антибиотиками.
• Субъект проходит длительную оксигенотерапию (LTOT) (более 15 часов в день).
• Субъект находился на длительном лечении препаратом против фактора некроза опухоли (анти-ФНО) или любой другой иммуносупрессивной терапией (кроме кортикостероидов) в течение 60 дней до введения дозы.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как среднее еженедельное потребление >28 единиц для мужчин или >21 единицы для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам (г) алкоголя: полпинты (~ 240 миллилитров [мл]) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов (например, лактоза) или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказана их участию.
• Известный (исторический) положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за короткого окна для скрининга лечение с помощью GSK2269557 может начаться до получения результатов тестов на гепатит. Если впоследствии тест окажется положительным, субъект может быть исключен из исследования по решению главного исследователя после консультации с медицинским наблюдателем.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более 4 исследуемых лекарственных средств в течение 12 месяцев до первого дня приема.