En studie för att utvärdera säkerheten, effekten och förändringarna i inducerade sputum- och blodbiomarkörer efter dagliga upprepade doser av inhalerad GSK2269557 i patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med akut exacerbation

Inklusionskriterier:

• Mellan 40 och 80 års ålder inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Patienten har en bekräftad och etablerad diagnos av KOL, enligt definitionen av Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) riktlinjer i minst 6 månader före inträde.
• Försökspersonen kan producera >100 milligram (mg) sputum vid screening för bearbetning, (dvs totalvikten av sputumproppar).
• Patienten har en post-bronkodilator FEV1/FVC <0,7 och FEV1 <=80 % av förutspått.
• Sjukdomens svårighetsgrad: Akut exacerbation av KOL som kräver en upptrappning av behandlingen för att inkludera både kortikosteroider och antibiotika. Akut exacerbation ska bekräftas av en erfaren läkare och representerar en nyligen genomförd förändring av minst två större och ett mindre symtom, ett större och två mindre symtom, eller alla tre huvudsymtomen. Huvudsakliga symtom: Subjektiv ökning av dyspné; Ökning av sputumvolym; Förändring i sputumfärg. Mindre symtom: Hosta; Väsande; Öm hals
• Försökspersonen är en rökare eller en före detta rökare med en rökhistoria på minst 10 packår (packår = [cigaretter per dag rökt/20 x antal år rökt]).
• Kroppsvikt >= 45 kilogram (kg) och body mass index (BMI) inom intervallet 16 till 35 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive)
• Manlig
• Kvinnlig försöksperson: är berättigad att delta om hon inte är gravid (som bekräftats av ett negativt urintest av humant koriongonadotropin [hCG]), inte ammar, och minst ett av följande villkor gäller: (1)Icke-reproduktionspotential definierad som : Pre-menopausala honor med något av följande: Dokumenterad tubal ligering; Dokumenterad hysteroskopisk tubalocklusionsprocedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubalocklusion; Hysterektomi; Dokumenterad bilateral oforektomi. Postmenopausal definieras som 12 månaders spontan amenorré. Kvinnor vars menopausala status är tveksam kommer att behöva använda, eller har använt, en av de mycket effektiva preventivmetoderna som specificeras nedan från 30 dagar före den första dosen av studiemedicin och tills uppföljningsbesöket avslutats. 2) Reproduktionspotential och samtycker till att följa ett av alternativen listade nedan i GlaxoSmithKline (GSK) modifierade lista över mycket effektiva metoder för att undvika graviditet hos kvinnor med reproduktionspotential (FRP) krav från 30 dagar före den första dosen av studiemedicin och tills uppföljningsbesöket är klart. GSK Modifierad lista över mycket effektiva metoder för att undvika graviditet i FRP. Denna lista gäller inte för FRP med samkönade partners, när detta är deras föredragna och vanliga livsstil eller för försökspersoner som är och kommer att fortsätta att avhålla sig från penis-vaginalt samlag på lång sikt och ihållande. 1) Preventivmedelssubdermalt implantat som uppfyller GSKs standardkriterier inklusive en <1 % felfrekvens per år, enligt produktetiketten. 2) Intrauterin enhet eller intrauterint system som uppfyller GSK standardkriterier inklusive en <1 % felfrekvens per år, enligt produktetiketten. 3) Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen. 4) Injicerbart gestagen. 5) Preventivmedelsvaginalring. 6) Perkutana p-plåster. 7) Manlig partnersterilisering med dokumentation av azoospermi före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen. 8) Kondom för män i kombination med en vaginal spermiedödande medel (skum, gel, film, kräm eller suppositorium). Dessa tillåtna preventivmetoder är endast effektiva när de används konsekvent, korrekt och i enlighet med produktetiketten. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder. Specifika inklusionskriterier för manliga försökspersoner med kvinnliga partners med reproduktionspotential beskrivs nedan: Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste uppfylla följande preventivmedelskrav från tidpunkten för första dosen av studiemedicinen tills efter avslutat uppföljningsbesök . 1) Vasektomi med dokumentation av azoospermi. 2) Manlig kondom plus partneranvändning av något av preventivmedelsalternativen nedan: Preventivmedelssubdermalt implantat som uppfyller GSKs standardkriterier inklusive en <1 % frekvens av misslyckanden per år, som anges på produktetiketten. Intrauterin enhet eller intrauterint system som uppfyller GSK standardkriterier inklusive en <1 % felfrekvens per år, enligt produktetiketten. Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen. Injicerbart gestagen. Preventivmedel vaginal ring. Perkutana p-plåster. Dessa tillåtna preventivmetoder är endast effektiva när de används konsekvent, korrekt och i enlighet med produktetiketten. Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret och i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

• För att undvika rekrytering av försökspersoner med en allvarlig KOL-exacerbation, kommer närvaron av något av följande svårighetskriterier att göra försökspersonen olämplig för inkludering i studien: Behov av invasiv mekanisk ventilation (kortvarig [<48 timmar] Icke-invasiv ventilation [ NIV] eller kontinuerligt positivt luftvägstryck [CPAP] är acceptabelt); Hemodynamisk instabilitet eller kliniskt signifikant hjärtsvikt; Förvirring; Kliniskt signifikant lunginflammation, identifierad med lungröntgen vid screening och enligt bedömning av utredaren.
• Försökspersoner som har aktuella medicinska tillstånd eller sjukdomar som inte är välkontrollerade och som, enligt utredarens bedömning, kan påverka patientens säkerhet eller påverka studiens resultat. (Obs: Patienter med adekvat behandlade och välkontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. hypertoni eller icke-insulinberoende diabetes mellitus [NIDDM]) tillåts ingå i studien).
• Försökspersonen har diagnosen aktiv tuberkulos, lungcancer, kliniskt öppen bronkiektasis, lungfibros, astma eller andra andningssjukdomar som kan, enligt utredarens åsikt, äventyra patientens säkerhet eller påverka tolkningen av resultaten.
• ALT >2x övre normalgräns (ULN) och bilirubin >1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för den studerade populationen kan inkluderas om utredaren [i samråd med GSK Medical Monitor vid behov ] dokumenterar att fyndet sannolikt inte kommer att införa ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar)
• EKG som indikerar en akut hjärthändelse (t. Myokardinfarkt) eller som visar en kliniskt signifikant arytmi som kräver behandling.
• QTcF > 450 ms eller QTcF > 480 ms i försökspersoner med Bundle Branch Block, baserat på ett enda QTcF-värde.
• Försökspersoner som har opererats för minskning av lungvolymen.
• Patienten är för närvarande på kronisk behandling med makrolider eller långtidsantibiotika.
• Personen behandlas med långvarig syrgasbehandling (LTOT) (>15 timmar/dag).
• Patienten har varit på kronisk behandling med anti-tumörnekrosfaktor (anti-TNF) eller någon annan immunsuppressiv terapi (förutom kortikosteroid) inom 60 dagar före dosering
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definieras som ett genomsnittligt veckointag på >28 enheter för män eller >21 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 gram (g) alkohol: en halv pint (~240 milliliter [ml]) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav (såsom laktos) eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Ett känt (historiskt) positivt test för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV).
• Förekomst av hepatit B-ytantigen (HBsAg), positivt hepatit C-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen. OBS: På grund av det korta fönstret för screening kan behandling med GSK2269557 påbörjas innan resultatet av hepatittesterna erhålls. Om testet senare visar sig vara positivt, kan försökspersonen dras tillbaka, enligt bedömning av huvudutredaren i samråd med medicinsk monitor.
• Om deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 56 dagar.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än 4 prövningsläkemedel inom 12 månader före den första doseringsdagen.