Studie k vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti a změn biomarkerů indukovaného sputa a krve po každodenních opakovaných dávkách inhalovaných GSK2269557 u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) s akutní exacerbací

Kritéria pro zařazení:

• Mezi 40 a 80 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Subjekt má potvrzenou a stanovenou diagnózu CHOPN, jak je definováno směrnicemi Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) alespoň 6 měsíců před vstupem.
• Subjekt je schopen produkovat >100 miligramů (mg) sputa při screeningu pro zpracování (tj. celková hmotnost sputových zátek).
• Subjekt má postbronchodilatační FEV1/FVC <0,7 a FEV1 <=80 % předpokládané hodnoty.
• Závažnost onemocnění: Akutní exacerbace CHOPN vyžadující eskalaci terapie, která zahrnuje jak kortikosteroidy, tak antibiotika. Akutní exacerbace musí být potvrzena zkušeným lékařem a představuje nedávnou změnu alespoň dvou hlavních a jednoho malého symptomu, jednoho velkého a dvou menších symptomů nebo všech 3 hlavních symptomů. Hlavní příznaky: Subjektivní zvýšení dušnosti; Zvýšení objemu sputa; Změna barvy sputa. Menší příznaky: Kašel; Sípat; Bolest krku
• Subjektem je kuřák nebo bývalý kuřák s historií kouření alespoň 10 let v balení (roky balení = [cigarety za den vykouřeny/20 x počet vykouřených let]).
• Tělesná hmotnost >= 45 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 16 až 35 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně)
• mužský
• Žena: je způsobilá k účasti, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [hCG] v moči), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: (1) Nereprodukční potenciál definovaný jako : Ženy v premenopauzálním období s jedním z následujících stavů: Zdokumentovaná podvázání vejcovodů; Dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze; Hysterektomie; Dokumentovaná bilaterální ooforektomie. Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey. Ženy, jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat nebo používaly jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, jak je specifikováno níže, od 30 dnů před první dávkou studovaného léku a do dokončení následné návštěvy. 2) Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených níže v GlaxoSmithKline (GSK) upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem (FRP) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku a do ukončení následné návštěvy. GSK upravený seznam vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství ve FRP. Tento seznam se nevztahuje na FRP s partnery stejného pohlaví, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl, nebo na subjekty, které jsou a budou dlouhodobě a trvale abstinovat od penilně-vaginálního styku. 1) Antikoncepční subdermální implantát, který splňuje standardní kritéria GSK včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu. 2) Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém, který splňuje standardní kritéria GSK včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu. 3) Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen. 4) Injekční gestagen. 5) Antikoncepční vaginální kroužek. 6) Perkutánní antikoncepční náplasti. 7) Sterilizace mužského partnera s dokumentací azoospermie před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu. 8) Mužský kondom kombinovaný s vaginálním spermicidem (pěna, gel, film, krém nebo čípek). Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za zajištění toho, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce. Specifická zařazovací kritéria pro mužské subjekty s partnerkami s reprodukčním potenciálem jsou uvedeny níže: Muži s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od okamžiku první dávky studovaného léku až do dokončení následné návštěvy . 1) Vasektomie s dokumentací azoospermie. 2) Mužský kondom plus partnerské použití jedné z níže uvedených možností antikoncepce: Antikoncepční subdermální implantát, který splňuje standardní kritéria GSK včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu. Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém, který splňuje standardní kritéria GSK včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu. Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen. Injekční gestagen. Antikoncepční vaginální kroužek. Perkutánní antikoncepční náplasti. Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za zajištění toho, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Aby se zabránilo náboru subjektů s těžkou exacerbací CHOPN, přítomnost kteréhokoli z následujících kritérií závažnosti způsobí, že subjekt nebude způsobilý k zařazení do studie: Potřeba invazivní mechanické ventilace (krátkodobá [<48 hodin] Neinvazivní ventilace [ NIV] nebo kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách [CPAP] je přijatelný); Hemodynamická nestabilita nebo klinicky významné srdeční selhání; Zmatek; Klinicky významná pneumonie identifikovaná rentgenem hrudníku při screeningu a podle posouzení zkoušejícího.
• Subjekty, které mají aktuální zdravotní stavy nebo nemoci, které nejsou dobře kontrolovány a které, jak posoudil zkoušející, mohou ovlivnit bezpečnost subjektu nebo ovlivnit výsledek studie. (Poznámka: Pacienti s adekvátně léčenými a dobře kontrolovanými souběžnými zdravotními stavy (např. hypertenze nebo noninsulin-dependentní diabetes mellitus [NIDDM]).
• Subjekt má diagnózu aktivní tuberkulózy, rakoviny plic, klinicky zjevné bronchiektázie, plicní fibrózy, astmatu nebo jakéhokoli jiného respiračního stavu, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu nebo ovlivnit interpretaci výsledků.
• ALT >2xupper limit of normal (ULN) a bilirubin >1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zařazen, pokud zkoušející [v případě potřeby po konzultaci s GSK Medical Monitor ] dokumentuje, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
• EKG svědčící pro akutní srdeční příhodu (např. infarkt myokardu) nebo prokazující klinicky významnou arytmii vyžadující léčbu.
• QTcF > 450 ms nebo QTcF > 480 ms u subjektů s Bundle Branch Block, na základě jedné hodnoty QTcF.
• Subjekty, které podstoupily operaci snížení objemu plic.
• Subjekt je v současné době chronicky léčen makrolidy nebo dlouhodobě antibiotiky.
• Subjekt je léčen dlouhodobou oxygenoterapií (LTOT) (>15 hodin/den).
• Subjekt byl v průběhu 60 dnů před podáním dávky dlouhodobě léčen antitumorovým nekrotizujícím faktorem (anti-TNF) nebo jakoukoli jinou imunosupresivní terapií (kromě kortikosteroidů).
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 28 jednotek pro muže nebo > 21 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl pinty (~240 mililitrů [ml]) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli studovanou medikaci nebo její složky (jako je laktóza) nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Známý (historický) pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. POZNÁMKA: Vzhledem ke krátkému oknu pro screening může léčba pomocí GSK2269557 začít před obdržením výsledků testů na hepatitidu. Pokud se následně zjistí, že test je pozitivní, může být subjekt odvolán, jak posoudil hlavní zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než 4 hodnoceným léčivým přípravkům během 12 měsíců před prvním dávkovacím dnem.