En undersøgelse til evaluering af sikkerheden, effektiviteten og ændringerne i inducerede opspyt- og blodbiomarkører efter daglige gentagne doser af inhaleret GSK2269557 hos personer med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med akut eksacerbation

Inklusionskriterier:

• Mellem 40 og 80 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Forsøgspersonen har en bekræftet og etableret diagnose af KOL, som defineret af Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) retningslinjer i mindst 6 måneder før indtræden.
• Forsøgspersonen er i stand til at producere >100 milligram (mg) sputum ved screening til behandling, (dvs. totalvægten af ​​sputumpropper).
• Forsøgspersonen har en post-bronkodilatator FEV1/FVC <0,7 og FEV1 <=80 % af forventet.
• Sygdommens sværhedsgrad: Akut forværring af KOL, der kræver en eskalering af behandlingen til at omfatte både kortikosteroid og antibiotika. Akut forværring skal bekræftes af en erfaren læge og repræsentere en nylig ændring i mindst to større og et mindre symptomer, et større og to mindre symptomer eller alle 3 større symptomer. Vigtigste symptomer: Subjektiv stigning i dyspnø; Forøgelse af sputumvolumen; Ændring i sputumfarve. Mindre symptomer: Hoste; Hive efter vejret; Ondt i halsen
• Forsøgspersonen er en ryger eller en tidligere ryger med en rygehistorie på mindst 10 pakkeår (pakkeår = [cigaretter pr. dag røget/20 x antal år røget]).
• Kropsvægt >= 45 kg (kg) og kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 16 til 35 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive)
• Han
• Kvindelig forsøgsperson: er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ human choriongonadotropin [hCG]-test i urin), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: (1)Ikke-reproduktionspotentiale defineret som : Præmenopausale hunner med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligering; Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion; Hysterektomi; Dokumenteret Bilateral Oophorectomy. Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré. Kvinder, hvis overgangsalderens status er i tvivl, skal bruge eller har brugt en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder som specificeret nedenfor fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget. 2) Reproduktionspotentiale og accepterer at følge en af ​​mulighederne anført nedenfor i GlaxoSmithKline (GSK) ændrede liste over højeffektive metoder til at undgå graviditet hos kvinder med reproduktionspotentiale (FRP) krav fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget. GSK modificeret liste over yderst effektive metoder til at undgå graviditet i FRP. Denne liste gælder ikke for FRP med partnere af samme køn, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil eller for forsøgspersoner, der er og vil fortsætte med at afholde sig fra penis-vaginalt samleje på langvarig og vedvarende basis. 1) Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, der opfylder GSK standardkriterier, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten. 2) Intrauterin enhed eller intrauterint system, der opfylder GSK standardkriterier, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten. 3) Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene. 4) Injicerbart gestagen. 5) Præventionsvaginal ring. 6) Perkutane præventionsplastre. 7) Mandlig partnersterilisering med dokumentation for azoospermi forud for den kvindelige forsøgspersons indtræden i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for den pågældende. 8) Mandligt kondom kombineret med et vaginalt spermicid (skum, gel, film, creme eller stikpille). Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder. Specifikke inklusionskriterier for mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale er skitseret nedenfor: Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin til efter afslutningen af ​​opfølgningsbesøget . 1) Vasektomi med dokumentation for azoospermi. 2) Mandskondom plus partnerbrug af en af ​​nedenstående svangerskabsforebyggende muligheder: Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, der opfylder GSKs standardkriterier, herunder en <1 % fejlprocent pr. år, som angivet på produktetiketten. Intrauterin enhed eller intrauterint system, der opfylder GSK standardkriterier, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten. Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene. Injicerbart gestagen. Svangerskabsforebyggende vaginalring. Perkutane præventionsplastre. Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• For at undgå rekruttering af forsøgspersoner med en alvorlig KOL-eksacerbation vil tilstedeværelsen af ​​et af følgende sværhedskriterier gøre forsøgspersonen ude af stand til at blive inkluderet i undersøgelsen: Behov for invasiv mekanisk ventilation (kortvarig [<48 timer] Non-invasiv ventilation [ NIV] eller kontinuerligt positivt luftvejstryk [CPAP] er acceptabelt); Hæmodynamisk ustabilitet eller klinisk signifikant hjertesvigt; Forvirring; Klinisk signifikant lungebetændelse, identificeret ved røntgen af ​​thorax ved screening og vurderet af investigator.
• Forsøgspersoner, der har aktuelle medicinske tilstande eller sygdomme, der ikke er velkontrollerede, og som, som bedømt af investigator, kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller påvirke resultatet af undersøgelsen. (Bemærk: Patienter med tilstrækkeligt behandlede og velkontrollerede samtidige medicinske tilstande (f. hypertension eller ikke-insulinafhængig diabetes mellitus [NIDDM]) er tilladt at indgå i undersøgelsen).
• Forsøgspersonen har en diagnose af aktiv tuberkulose, lungekræft, klinisk åbenlys bronkiektasi, lungefibrose, astma eller enhver anden luftvejslidelse, der efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller påvirke fortolkningen af ​​resultaterne.
• ALT >2x øvre normalgrænse (ULN) og bilirubin >1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre, som er/ikke er specifikt opført i eksklusionskriterierne, uden for referenceområdet for den population, der undersøges, kan inkluderes, hvis investigator [i samråd med GSK Medical Monitor om nødvendigt ] dokumenterer, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten)
• EKG, der indikerer en akut hjertehændelse (f. myokardieinfarkt) eller påvisning af en klinisk signifikant arytmi, der kræver behandling.
• QTcF > 450 msec eller QTcF > 480 msec i forsøgspersoner med Bundle Branch Block, baseret på enkelt QTcF-værdi.
• Forsøgspersoner, der har gennemgået en lungevolumenreduktionsoperation.
• Forsøgspersonen er i øjeblikket i kronisk behandling med makrolider eller langtidsantibiotika.
• Forsøgspersonen behandles med langvarig iltbehandling (LTOT) (>15 timer/dag).
• Forsøgspersonen har været i kronisk behandling med anti-tumornekrosefaktor (anti-TNF) eller enhver anden immunsuppressiv behandling (undtagen kortikosteroid) inden for 60 dage før dosering
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >28 enheder for mænd eller >21 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 gram (g) alkohol: en halv pint (~240 milliliter [mL]) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne eller komponenter deraf (såsom laktose) eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• En kendt (historisk) positiv test for humant immundefektvirus (HIV) antistof.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), positivt hepatitis C antistof testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. BEMÆRK: På grund af det korte vindue til screening kan behandling med GSK2269557 starte, før resultatet af hepatitistestene modtages. Hvis testen efterfølgende viser sig at være positiv, kan forsøgspersonen trækkes tilbage, som vurderet af den primære investigator i samråd med lægemonitoren.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end 4 forsøgslægemidler inden for 12 måneder før den første doseringsdag.