Taladegib, Paclitaxel, Carboplatine et radiothérapie dans le traitement des patients atteints d'un cancer localisé de la jonction œsophagienne ou gastro-œsophagienne

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne (EAC)
• EAC localisé et son stade clinique de base déterminé comme : T2-T3N0 ou T1-3N positif (+ ); les études d'imagerie suspectes de métastases doivent être suivies d'une biopsie négative avant qu'un patient puisse entrer dans l'étude
• Les patients atteints de ganglions coeliaques malins sont éligibles si la lésion primaire se situe dans l'œsophage thoracique moyen ou distal ou si elle implique la jonction gastro-œsophagienne
• La tumeur doit avoir un indice de marquage> = 5% du nucléaire Gli-1 (biomarqueur intégral) effectué dans le laboratoire MD Anderson Cancer Center Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) pour que le patient soit éligible à cet essai (si suffisamment de tissu d'archives n'est pas disponible pour déterminer l'indice d'étiquetage, le patient doit accepter une biopsie pour être éligible à l'étude)
• La tumeur ne peut pas s'étendre > 4 cm sous la jonction gastro-oesophagienne
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Tous les patients doivent être disposés à fournir des tissus tumoraux de recherche pour les études de biomarqueurs au départ, à partir de tissus tumoraux d'archives ou par endoscopie si suffisamment de tissus d'archives ne sont pas disponibles ; tous les patients doivent également autoriser les études de biomarqueurs sur le tissu obtenu par chirurgie pour éliminer le cancer primitif
• Phase II uniquement : les patients qui se portent volontaires pour la partie Phase II du protocole doivent être disposés à subir une endoscopie de recherche pour le prélèvement de tissus au jour 8 (+/- 2 jours) à compter du début du traitement
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1500/mm^3
• Plaquettes supérieures >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Créatinine sérique =< 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN
• Bilirubine sérique =< 1,5 x LSN
• Le patient doit être capable de comprendre le document de consentement approuvé et avoir la volonté de le signer ; le patient avant l'inscription et l'administration de toute thérapie spécifique au protocole doit signer le document de consentement
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et aux examens de suivi
• Doit être considéré comme médicalement apte à l'opération tel que déterminé par une évaluation multidisciplinaire
• Les hommes et les femmes ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser 2 formes de précautions contraceptives médicalement approuvées et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de biochimioradiation ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Les femmes en âge de procréer sont définies comme suit : ayant des cycles menstruels réguliers ; présente une aménorrhée, des cycles menstruels irréguliers ou utilise une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation ; avez eu une ligature des trompes; les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer pour les raisons suivantes : elles ont subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale ; post-ménopausique définie par une aménorrhée depuis au moins 1 an chez une femme > 45 ans
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement

Critère d'exclusion:

• Le stade clinique initial de T1N0 ou de T4 inopérable (atteinte organique non équivoque) doit être exclu
• Tumeur métastatique non équivoque au départ
• Fistule trachéo-oesophagienne (TE) ou invasion directe de la muqueuse trachéo-bronchique ; une bronchoscopie (une biopsie et une cytologie doivent être réalisées) est nécessaire pour exclure une fistule TE ou une atteinte trachéo-bronchique chez les patients présentant une tumeur située à < 26 cm des incisives
• Le cancer du col de l'œsophage ne sera pas inclus dans cette étude
• Toute chimiothérapie, chirurgie ou radiothérapie antérieure pour l'EAC
• Irradiation médiastinale antérieure (pour quelque raison que ce soit)
• Une colite ulcéreuse cliniquement significative, une maladie inflammatoire de l'intestin ou une occlusion partielle ou complète de l'intestin grêle doivent être exclues
• Le syndrome de malabsorption ou toute autre condition qui interférerait avec l'absorption intestinale est exclu
• Les femmes enceintes ou allaitantes doivent être exclues ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le taladegib
• Présence d'autre(s) cancer(s) significatif(s) ou antécédents d'autre(s) cancer(s) significatif(s) au cours des 3 dernières années (patients sans cancer depuis 3 ans, ou ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou traités avec succès dans carcinome in situ du col de l'utérus sont éligibles)
• Hépatites virales actives connues ou autres types chroniques (hépatite B, C) ou cirrhose
• Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection grave non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque qui interfère avec la pression artérielle, diabète non contrôlé ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité à l'étude exigences
• Patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes
• Les patients qui reçoivent simultanément une thérapie anticancéreuse non protocolaire (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique ou embolisation tumorale) doivent être exclus
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant une hypersensibilité connue aux taxanes ou aux platines doivent être exclus
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin) ne sont pas éligibles ; les patients sous inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) seront également exclus
• Les patients séropositifs connus pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire
• Toute autre condition ou circonstance qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à participer à l'étude