Taladegib, paclitaxel, carboplatino e radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma localizzato della giunzione esofagea o gastroesofagea

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente dell'esofago o della giunzione gastroesofagea (EAC)
• EAC localizzata e il suo stadio clinico di base determinato come: T2-T3N0 o T1-3N positivo (+); gli studi di imaging sospetti per metastasi devono essere seguiti da una biopsia negativa prima che un paziente possa entrare nello studio
• I pazienti con linfonodi celiaci maligni sono idonei se la lesione primaria è nell'esofago toracico medio o distale o coinvolge la giunzione gastroesofagea
• Il tumore deve avere un indice di marcatura >= 5% del Gli-1 nucleare (biomarcatore integrale) eseguito nel laboratorio dell'MD Anderson Cancer Center Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) affinché il paziente sia idoneo a questo studio (se non è disponibile sufficiente tessuto d'archivio disponibile per determinare l'indice di etichettatura, il paziente deve accettare una biopsia per essere idoneo allo studio)
• Il tumore può non estendersi > 4 cm sotto la giunzione gastroesofagea
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Tutti i pazienti devono essere disposti a fornire tessuto tumorale di ricerca per studi sui biomarcatori al basale, dal tessuto tumorale d'archivio o tramite endoscopia se non è disponibile tessuto d'archivio sufficiente; tutti i pazienti devono inoltre consentire studi di biomarcatori sul tessuto ottenuto mediante intervento chirurgico per rimuovere il tumore primario
• Solo fase II: i pazienti che si offrono volontari per la fase II del protocollo devono essere disposti a sottoporsi a un'endoscopia di ricerca per la raccolta dei tessuti il ​​giorno 8 (+/- 2 giorni) dall'inizio della terapia
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/mm^3
• Piastrine maggiori >= 100.000/mm^3
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Creatinina sierica = < 2 x limite superiore della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Bilirubina sierica =< 1,5 x ULN
• Il paziente deve essere in grado di comprendere il documento di consenso approvato e avere la volontà di firmarlo; il paziente prima dell'arruolamento e della somministrazione di qualsiasi terapia specifica del protocollo deve firmare il documento di consenso
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e gli esami di follow-up
• Deve essere considerato idoneo dal punto di vista medico all'operazione come determinato dalla valutazione multidisciplinare
• Maschi e femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare 2 forme di precauzioni contraccettive approvate dal punto di vista medico e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di biochemioradioterapia; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Le donne in età fertile sono definite come segue: avere cicli mestruali regolari; ha amenorrea, cicli mestruali irregolari o utilizza un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione; hanno avuto una legatura delle tube; le donne sono considerate non potenzialmente fertili per i seguenti motivi: hanno subito isterectomia e/o ovariectomia bilaterale; post-menopausa definita da amenorrea da almeno 1 anno in una donna > 45 anni
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

• Lo stadio clinico basale di T1N0 o T4 inoperabile (coinvolgimento d'organo inequivocabile) deve essere escluso
• Tumore metastatico inequivocabile al basale
• Fistola tracheo-esofagea (TE) o invasione diretta nella mucosa tracheo-bronchiale; è necessaria una broncoscopia (devono essere eseguite biopsia e citologia) per escludere la fistola TE o il coinvolgimento tracheo-bronchiale nei pazienti con tumore localizzato a < 26 cm dagli incisivi
• Il cancro dell'esofago cervicale non sarà inserito in questo studio
• Qualsiasi precedente chemioterapia, intervento chirurgico o radioterapia per EAC
• Precedente irradiazione mediastinica (per qualsiasi motivo)
• Devono essere escluse la colite ulcerosa clinicamente significativa, la malattia infiammatoria intestinale o l'ostruzione parziale o completa dell'intestino tenue
• Sono escluse la sindrome da malassorbimento o altre condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento intestinale
• Sono da escludere le donne incinte o che allattano; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con taladegib
• Presenza di altri tumori significativi o anamnesi di altri tumori significativi negli ultimi 3 anni (pazienti senza cancro da 3 anni o con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o trattati con successo in carcinoma situ della cervice sono ammissibili)
• Virale attivo noto o altri tipi cronici di epatite (epatite B, C) o cirrosi
• Malattie concomitanti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione grave non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca che interferisce con la pressione sanguigna, diabete non controllato o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance allo studio requisiti
• Pazienti con ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatriemia o ipokaliemia definita come inferiore al limite inferiore della norma per l'istituto, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti
• Devono essere esclusi i pazienti che stanno ricevendo una terapia antitumorale non protocollare concomitante (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia mirata, terapia biologica o embolizzazione tumorale)
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con nota ipersensibilità ai taxani o al platino devono essere esclusi
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin) non sono idonei; saranno esclusi anche i pazienti con forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A)
• I pazienti noti con positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo
• Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio